论文标题：ROUTE DEVELOPMENT, ANTIVIRAL STUDIES, FIELD EVALUATION AND TOXICITY OF AN ANTIVIRAL PLANT PROTECTANT NK0238 (植物病毒病防治药物候选品种NK0238的合成工艺、抗病毒活性、田间药效及毒性研究)

期刊：Frontiers of Agricultural Science & Engineering

作者：Wentao XU, Hao TIAN, Hongjian SONG, Yuxiu LIU, Yongqiang LI, Qingmin WANG

发表时间：26 Apr 2021

DOI：10.15302/J-FASE-2021390

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有害生物绿色防控

Sustainable and Environment-Friendly Agricultural Pest Management

专 辑 文 章 介 绍

• 第九篇 •

▎论文ID

ROUTE DEVELOPMENT, ANTIVIRAL STUDIES, FIELD EVALUATION AND TOXICITY OF AN ANTIVIRAL PLANT PROTECTANT NK0238

植物病毒病防治药物候选品种NK0238的合成工艺、抗病毒活性、田间药效及毒性研究

发表年份：2022年

第一作者: 许文涛

通讯作者 : 宋红建，汪清民

: songhongjian@nankai.edu.cn, wangqm@nankai.edu.cn

作者单位：1. 南开大学化学学院元素所元素有机化学国家重点实验室，2. 化学化工协同创新中心（天津）

Cite this article :

Wentao XU, Hao TIAN, Hongjian SONG, Yuxiu LIU, Yongqiang LI, Qingmin WANG. ROUTE DEVELOPMENT, ANTIVIRAL STUDIES, FIELD EVALUATION AND TOXICITY OF AN ANTIVIRAL PLANT PROTECTANT NK0238. Front. Agr. Sci. Eng., 2022, 9(1): 110–119 https://doi.org/10.15302/J-FASE-2021390

• 文 章 亮 点 •

1. 研发了高效植物病毒病防治药物候选品种NK0238的清洁合成新工艺。

2. NK0238具有抗病毒谱广、活性高的优点。

3. NK0238对多种植物病毒病田间防治效果均好于商品化的抗植物病毒药物。

3. NK0238的急性毒性为微毒，对鸟类、鱼类、蜜蜂和家蚕均安全。

• Graphical abstract •

• 研 究 内 容 •

▎引言

植物病毒种类繁多，危害极大。目前，在实际应用中，有效和令人满意的抗植物病毒药物品种不多，尤其是治疗药物更是少之又少。面对植物病毒对农业生产的危害，有必要开发新型高效抗植物病毒药物。天然产物具有结构多样性、特异性和作用方式新颖性等优点，这些特性使其成为潜在的候选药物。然而，天然产物也存在化合物来源受限、结构复杂、成药性差等缺性。因此，基于天然产物的农药创制在探寻新的活性先导或具有新作用靶标的分子基础上，经过生物合理设计进行新农药创制已成为绿色农药创制的重要方向。

色氨酸是人体的必须氨基酸之一，同时也是多种生物碱的生源合成前体。南开大学的汪清民教授课题组的宋红健博士首次发现该氨基酸具有中等水平的抗草花叶病毒活性，在其基础上开展了广泛的结构修饰、系统的构效关系研究及结构优化，创制出了高效植物病毒病防治药物候选品种NK0238。基于天然产物的农药研究最主要的策略是以天然产物分子为母体进行结构的衍生，但是，受天然产物分子固有结构及理化性质的限制，结构多样性衍生难以实现。虽然天然产物分子结构复杂多样，但是这些分子在生物体内的合成是由共同的生源合成前体在不同酶的参与下转化来的，而这些生源合成前体本身就是一类理想的先导。

▎清洁合成新工艺的研发

本文研发了该候选药物的清洁合成新工艺。在此工艺条件下，L-色氨酸和三光气反应合成L-trp-NCA，然后与正辛胺反应，中间不需分离，两步一锅法，以94%的产率、97%液谱纯度得到NK0238。与以往报道的路线相比，该路线具有原子经济性高、产率高、操作简单、易于放大合成、合成成本极低等优点。

图1 抗植物病毒候选基因NK0238的合成路线

▎药效和毒性试验

在完成工艺优化后，对其开展了室内抗病毒谱、田间药效，以及生物安全性评价试验，室内抗病毒谱试验结果显示NK0238具有抗病毒谱广、活性高的优点；田间药效试验结果显示NK0238对烟草花叶病毒、三七病毒、唐菖蒲花叶病毒和香蕉束顶病毒病的防治效果均好于商品化的抗植物病毒药物氨基寡糖素和盐酸吗啉胍•乙酸铜；急性毒性为微毒；生态毒理试验结果表明，该化合物对鸟类、鱼类、蜜蜂和家蚕均无明显危害。

表1 室内抗病毒谱试验

表2 田间药效试验

表3 NK0238的生态毒理学评价

• 结 论 •

本研究开发了植物病毒病防治药物候选品种NK0238的两步法合成新路线，与以往报道的路线相比，该路线具有原子经济性高、产率高、操作简单等优点。在完成工艺优化后，对其抗病毒活性进行了室内和田间药效试验，并进行了毒性试验。NK0238具有较宽的抗病毒谱，在田间试验中，NK0238对烟草花叶病毒、三七病毒、唐菖蒲花叶病毒和香蕉束顶病毒的活性等同或高于氨基寡糖和盐酸吗啉胍•乙酸铜。生态毒理试验结果表明，该化合物对鸟类、鱼类、蜜蜂和家蚕均无明显危害。NK0238优异的活性和安全性使其成为一个非常有前景的候选药物。

摘要

It has previously been shown that tryptophan, the biosynthesis precursor of Peganum harmala alkaloids, and its derivatives have anti-TMV activity both in vitro and in vivo. Further exploration of this led to the identification of NK0238 as a highly effective agent for the prevention and control of diseases caused by plant viruses, but the existing routes are unsuitable for its large-scale synthesis. This study optimized a route for two-step synthesis of this virucide candidate via reaction of l-tryptophan with triphosgene to produce l-tryptophan-N-carboxylic anhydride, which then reacts with n-octylamine to give NK0238 at up to 94% yield and nearly 97% HPLC purity. In addition, the route was used for the preparation of NK0238 on a>40 g scale permitting further assessment of its antivirus activity in the greenhouse and field experiments, and toxicity tests. NK0238 exhibited useful antiviral activities against a variety of viruses both in greenhouse and field experiments. The toxicity tests showed that NK0238 was not acutely toxic to birds, fish, honey bees and silkworms. The optimized route provides a solid foundation for its large-scale synthesis and subsequent efficacy and toxicity studies, its excellent activity and safety make NK0238 a promising drug candidate for further development.

【作者及团队介绍】

南开大学汪清民教授团队隶属于南开大学元素有机化学国家重点实验室、化学学院、天津化学化工协同创新中心。研究方向为生态农药和药物创制，以及环境友好的绿色合成反应。

宋红健博士一直从事天然源抗植物病毒药物与绿色杀虫剂的创制研究，主持国家自然科学基金面上项目1项、青年项目1项，“十四五国家重点研发计划”子课题负责人1项，南开大学产学研用项目2项，人才培育项目2项；参与多项国家自然学基金面上项目和国家重点研发计划。创制了具有完全自主知识产权的超高效植物病毒病防治药剂和生态杀虫剂候选品种，正处于农药登记和产业开化的不同阶段。以一作或通讯联系人在J. Agric. Food Chem等国际农药化学领域权威期刊上发表论文45篇，申请中国发明专利42项，PCT专利4项，授权美国专利2项、欧洲专利4项。

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