近日，《尖端科学》（Advanced Science）在线刊发了暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院研究员吴政、陈功教授团队最新研究成果。他们开发了一种全脑神经再生基因疗法，能够在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中显著改善认知功能。

AD是一种进行性和不可逆的脑部疾病，全球有数千万患者深受其苦。该疾病的病理特征包括大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的异常沉积，这些有毒蛋白质的积累对神经元造成不可逆的损伤。传统上，基于清除有害蛋白的治疗策略仅能部分延缓早期患者的病情进展，但无法逆转学习记忆功能的衰退。

化学遗传学证据表明原位再生神经元有助于AD小鼠恐惧记忆的改善。研究团队供图

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该研究中，研究人员开发了一种创新的神经再生型基因疗法，利用改造的工程化腺相关病毒载体（AAV-PHP.eb），通过系统注射的方式将神经转录因子NeuroD1表达在AD模型小鼠大脑星形胶质细胞中，将星形胶质细胞原位转分化为功能性神经元。AAV-PHP.eb血清型具有高通透血脑屏障的特性，可以实现大范围的神经再生。研究发现，在AD小鼠模型中，原位神经再生基因疗法在大脑皮层和海马体中再生了约有50万个新神经元，并在其他脑区也有广泛分布。这些新生成的神经元能够成功整合到已有的神经网络中，显著改善AD小鼠的认知功能。

为了验证新生成神经元在认知恢复中的关键作用，研究人员使用了一种化学遗传学的方法，特异性地抑制了这些新神经元的活性。结果发现，当新神经元的活性被抑制后，AD小鼠的记忆功能下降，这表明新生成的神经元对认知功能的恢复起到了至关重要的作用。

为了深入了解这种原位神经再生的分子机制，研究人员进行了单细胞RNA测序分析。结果揭示了星形胶质细胞在转化过程中基因转录组发生了显著的变化，即从星形胶质细胞特有的基因转录组转变为神经元特有的基因转录组。单细胞测序分析发现星形胶质细胞在转分化过程中存在多个亚群，其中第五个亚群与神经再生紧密相关。研究还发现，转化后的神经元具有与局部内源性神经元相似的分子特征和空间分布。

单细胞测序解析原位神经再生的分子机制。研究团队供图

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研究人员还进一步探讨了新生成神经元对AD小鼠大脑中Aβ病理和反应性胶质细胞的影响。结果发现，尽管新神经元的生成在短时间内并未显著改变Aβ的沉积水平，但减少了海马体中星形胶质细胞的应激程度和炎症相关基因的表达，这提示神经再生基因疗法也可能通过改变大脑微环境，从而有利于认知功能的恢复。

论文共同第一作者兼共同通讯作者吴政表示，该研究不仅为AD的治疗提供了新的思路和方法，也为其他神经退行性疾病的治疗提供了有益的借鉴。

相关论文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202410080