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巧借“诸葛亮”趣说科研故事，华中农大教授发表重磅研究 |
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“折戟沉沙铁未销，自将磨洗认前朝。东风不与周郎便，铜雀春深锁二乔。”湖北赤壁，三国古战场，因一场惊心动魄的大战而闻名，也让诸葛亮（字孔明）的智谋被人们称道至今。出人意料的是，这里竟与一项最新的科学进展产生关联。
2月21日凌晨，Science（《科学》）发表了华中农业大学教授韩文元团队的一项研究成果。该团队首次揭示“孔明系统”细菌免疫防御机制。该机制“借用”噬菌体自身成分激活免疫反应的巧妙方式，为人们开启了理解微生物与噬菌体间生存博弈的全新视角。
韩文元告诉《中国科学报》，这项新发现的机理与孔明先生的智慧如出一辙。给“孔明系统”命名时，他刚好在湖北赤壁，各种巧合凑在一块，促成了后来的故事。
2023年5月的一个清晨，华中农业大学博士生曾志锋像往常一样，一丝不苟地盯着生物信息学数据看。
屏幕上一簇特殊的基因组序列引起了他的注意——这组位于细菌“防御岛”（细菌免疫系统的基因聚集区）附近的基因簇，由三个基因构成——腺苷脱氨酶、HAM1样非典型嘌呤NTP焦磷酸酶和含SIR2样结构域的蛋白。
“它们中谁长得最好看，我们一眼就能看出来。”曾志锋介绍，真核生物（如人类）中，上述三个基因的同源蛋白分别承担着核苷酸代谢、疾病控制和延缓衰老等功能，但它们在细菌中竟以“成簇”形式出现，且紧邻防御系统。这让他突然联想到：“它们或许能组成一套全新的抗噬菌体武器。”
长期的研究，让团队成员练就了敏锐的科研“慧眼”。曾志锋当时就预感到，只要把这个“特殊的基因簇”的机制解析清楚，一定会是一个有意思的发现。
带着这种兴奋，曾志锋敲开了导师韩文元的办公室。彼时，团队刚完成一项细菌免疫领域的重大突破，正要寻找新方向。曾志锋向韩文元阐述了这个新颖且前人还没有涉足的研究方向，后者给出肯定答复：“觉得有趣就去做，兴趣是最好的老师。”
韩文元（右一）带领团队开展实验。张金光/摄
从2023年5月启动研究，到2024年9月向Science送审，仅用了一年多时间，秘诀何在？
韩文元认为关键是兴趣和热爱。他告诉《中国科学报》：“科研不是一件‘苦大仇深’的事情，而是一件充满探索未知乐趣的事情。兴趣和热爱是最大的动力。”
在团队成员的眼中，韩文元堪称科研“劳模”。一年365天，几乎每天都能见到他。他甚至在大年初一下午就回到实验室继续工作，只因为“放心不下”。
导师对科研的热爱，感染了团队成员。当团队将基因簇合成后，严谨的实验验证工作也开始了。他们选用近百种噬菌体测试该系统的生理功能。在实验过程中，一些重要实验仪器需要预约。为了使用仪器，团队成员有时需要等到凌晨两点，接到通知后便立刻赶去测试样品。
2023年10月的一个下午，团队迎来“ 关键时刻”——经过数百次尝试，他们发现非典型核苷酸dITP竟是激活KomB-KomC蛋白复合物的“钥匙”。“那一刻，感觉东风来了，所有线索瞬间贯通。”他们说。
这项突破让团队备受鼓舞。随后，大家 齐心协力，经过大量的体内实验及体外生化实验，最终验证了该系统在大肠杆菌体内确实能够产生激活KomBC的“第二信使”dITP。
看到这样的重要进展，韩文元有些庆幸自己当年的选择。他在丹麦哥本哈根大学做博士后时，就被同组的、来自华中农业大学的一些学生所打动，“他们尤其专注、执着和勤奋”。韩文元当时就期望回国后能带着这样的学生，一起攻克科学难题。因此，当有机会到华中农业大学任教时，他一点都没有犹豫。
“这个系统像是孔明先生用的‘草船借箭’的计谋。”谈及命名，曾志锋颇为满意。
故事要从一个“巧合”说起。论文发表前夕，Science审稿人提议为这一新发现起一个“有特色的名字”。彼时，韩文元正从长沙返回武汉途中，途经赤壁古战场。
窗外，江风拂面，三国烽烟仿佛昨日——诸葛亮以草船智取曹军十万箭矢，以敌之资，破敌之谋。这与他和团队发现的免疫机制不谋而合：当噬菌体（病毒）入侵时，其携带的脱氧核苷酸激酶（DNK）竟被细菌“征用”，协同KomA将普通核苷酸dAMP转化为信号分子dITP。
后者激活KomB-KomC复合体，降解细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），通过“能源枯竭”战术杀死被感染细胞，阻断噬菌体传播。
“噬菌体带着‘箭’（DNK）来攻城，细菌却借箭阻止其传播，这不是‘草船借箭’是什么？”曾志锋说。
受到这一特征的启发，研究团队以“草船借箭”故事中足智多谋的军事家孔明来为其命名，寓意着该系统像诸葛亮一样，巧妙利用噬菌体的成分完成免疫信号通路。
更绝的是，噬菌体也非“坐以待毙”——以T5噬菌体为例，它可以“料敌机先”躲过攻击，其分泌的Dmp酶可精准降解dAMP，切断dITP合成路径，上演“反截粮草”的戏码。随后“孔明系统”还会通过模块化重组实现快速进化。在细菌免疫的微观战场上，一场场攻防转换的“兵家之战”不断上演。
“孔明系统”的发现，不仅填补了细菌免疫理论的空白，更蕴含很大的应用潜力。专家介绍，目前人体核苷酸异常检测依赖昂贵的大型仪器，而“孔明系统”对dITP的特异性识别，有望开发出便携式检测工具，助力遗传代谢病（如ADA缺乏症）诊断及抗癌药物疗效监测。
“微生物世界的‘兵法’或许能改写人类医疗史。当科学理性遇上文化灵感，当千年智谋照进分子战场，‘孔明系统’便成了那场决定科研成败的‘东风’。”韩文元表示。
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