中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员王杰/李尹雄团队和海军军医大学附属东方肝胆外科医院副教授袁声贤团队合作，研究发现肝星状细胞特异表达的转录因子Lhx2（LIM homeobox protein 2）具有同时促进肝脏再生和抑制肝纤维化的功能。近日，相关成果发表于《肝病学》（Hepatology）。

肝脏是人体再生能力最强的实体器官。然而，持续的慢性肝损伤会显著抑制肝脏再生能力，进而导致肝纤维化的发生。肝星状细胞作为肝脏中的主要间充质细胞，在肝再生与纤维化过程中均发挥重要作用。但是，目前尚不清楚在肝星状细胞中是否存在特定的靶基因，能同时实现促进肝再生和抑制肝纤维化的双重功能。

研究发现肝星状细胞在肝脏再生和纤维化中的重要功能。研究团队供图

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该研究中，研究人员在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助下，首先通过比较急性和慢性肝损伤后修复阶段的肝脏病理表型和肝星状细胞的表达谱差异，发现肝星状细胞可能是调控肝损伤后再生和纤维化的关键细胞类型。随后通过差异转录因子筛选和公共单细胞转录组数据分析，初步确定肝星状细胞中转录因子Lhx2具有调控肝脏再生和纤维化的双重功能。此外，他们通过RNA-seq和CUT &Tag进一步揭示Lhx2的下游分子靶标。结果显示Lhx2上调多种促再生因子表达，且抑制相关纤维化基因表达。

为了在动物层面验证Lhx2的功能，研究人员分别构建了CCl₄诱导的小鼠急性和慢性肝损伤模型。通过注射修饰型si-RNAs，验证了敲降Lhx2会抑制急性肝损伤后肝细胞增殖和肝功能恢复。他们还通过Lrat-cre（肝星状细胞特异性cre）小鼠和AAV8-DIO-mLhx2病毒实现了肝星状细胞中特异性过表达Lhx2，再次验证了肝星状细胞中特异过表达Lhx2能促进急性肝损伤后肝脏的再生修复，以及抑制慢性肝损伤后纤维化的发生。

LHX2在肝纤维化和再生中调控作用的示意图。研究团队供图

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在分子机制方面，研究人员揭示Lhx2主要通过靶向上调肝星状细胞中HGF的表达促进肝细胞增殖，进而促进肝脏再生。Lhx2通过上调SMAD6阻断肝星状细胞中的TGF-β信号通路，抑制肝星状细胞的纤维化激活。

论文共同通讯作者王杰表示，该研究在分子、细胞和动物层面，较系统地揭示了肝星状细胞在肝脏再生和纤维化中的重要功能，并阐明了其特异性转录因子Lhx2调控肝脏再生和纤维化的分子机制，为肝脏疾病的治疗提供了新靶点和新思路。

相关论文信息：https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001201