“诺奖风向标”指向DNA与免疫关系研究

9月19日，被誉为“诺奖风向标”的生物医学领域重要奖项——拉斯克奖揭晓。

华人科学家、美国得克萨斯大学西南医学中心分子生物学教授兼炎症研究中心主任陈志坚因发现“感知外来和自身DNA的酶cGAS，解开DNA如何刺激免疫和炎症反应的谜团”而斩获2024年拉斯克基础医学研究奖。

美国得克萨斯大学西南医学中心的陈志坚教授获得2024拉斯克基础医学研究奖。图片来源：美国得克萨斯大学西南医学中心

cGAS是环鸟苷酸-腺苷酸合成酶的英文单词缩写。2012年，陈志坚发现了cGAS，填补了先天免疫信号知识的空白部分。他充分发掘这种分子在健康和疾病中的作用，为应对感染、癌症和自身免疫性疾病开辟了令人兴奋的可能性。

值得一提的是，曾经获得拉斯克奖的著名华人还有中国科学家屠呦呦，因其发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物而获得2011年拉斯克临床医学研究奖。

揭开DNA传感的奥秘

一个多世纪前，“自然免疫之父”埃利·梅契尼科夫指出，核酸能够刺激免疫反应。然而，关于人体如何检测细胞质中的DNA以刺激先天免疫系统的确切机制，却是一个未解之谜。

美国《科学家》杂志刊文指出，DNA通常存在于细胞核和线粒体中，因此，当它出现在不该出现的地方（例如细胞外或漂浮在细胞质中），细胞会立即发出警报。细胞具有内置的探测器，称为模式识别受体，可以感知病原体和自身衍生的威胁。

Toll样受体是沿着细胞表面和内体的一种“防线”，能够检测核酸发出的潜在危险信号。一旦警报发出，细胞就会忙碌起来，产生促炎细胞因子、趋化因子和Ⅰ型干扰素，以召集“大部队”并消灭病原体。

但细胞并非只会这一招，它还有更多的防御手段。

2008年，美国科学家格伦·巴伯和中国科学家舒红兵分别独立发现了一种名为STING的关键蛋白，它参与了DNA感知，能激活转录因子，促使细胞产生Ⅰ型干扰素，从而对抗病毒感染。而没有STING的细胞极易感染病毒。不过，STING并不能直接感知DNA，在DNA感知和免疫反应之间还存在未知环节。

寻找缺失的通路

细胞内的DNA传感器怎么运作？陈志坚猜想，DNA与这个传感器结合后，能激活STING。于是，他在小鼠细胞中移除了STING，并用不同的DNA转染这些细胞。之后，团队收集了细胞质并将其放到另一组细胞里，观察到了STING被激活的标志。就这样，陈志坚找到了激活STING的关键步骤。

通过色谱技术，陈志坚团队找到了一个特别的分子，它是由两个磷酸二酯键，即GMP和AMP连接在一起而组成的，名为环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）。cGAMP就像是一个信使，告诉身体要对抗病毒。

陈志坚的研究深入探讨了细胞信号传导和先天免疫反应的复杂细胞生物化学。图片来源：美国得克萨斯大学西南医学中心

但陈志坚想知道，是谁制造了这个信使。通过更多实验，他找到了答案：cGAS正是这个神秘DNA传感器的真身。当DNA与cGAS结合后，cGAS会改变构象并产生cGAMP，进而刺激STING，调控下游Ⅰ型干扰素和其他细胞因子的分泌，并引发强大的先天免疫反应。重要的是，DNA怎么排列都不影响cGAS的工作，这让cGAS能对付很多不同的病原体。

解锁酶cGAS的力量

然而，这一强大的传感器却是一把双刃剑。在某些条件下，自身DNA会进入细胞质，并意外激活cGAS。这条通路非但没有保护身体细胞，反而与多种疾病有关，例如会引发狼疮和关节炎等自身免疫性疾病，心肌炎等炎症性疾病，以及帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病。

“我们自身的DNA，成为了这些疾病的罪魁祸首。”陈志坚说。

尽管cGAS的异常表达会对身体造成破坏，但cGAS在防御DNA病毒、细菌甚至像艾滋病病毒（HIV）这样的逆转录病毒方面发挥着重要作用。此外，这种小分子是一种非常有效的免疫佐剂，可促进抗体产生，增强T细胞活化。这暗示了其在疫苗佐剂或癌症免疫疗法中的潜在未来应用。

科学家的好奇心和对答案的不懈追求，揭示了身体如何保护自己免受外部病原体和自身内部威胁的侵害。陈志坚对cGAS-cGAMP-STING通路的贡献，揭示了DNA检测反应的复杂机制，加深了人们对免疫反应的理解，为更好地治疗自身免疫性疾病、感染和癌症铺平了道路。

（原标题：“诺奖风向标”指向DNA与免疫关系研究 华人科学家斩获拉斯克基础医学研究奖）