日前，中国科学家率先实现了对人类原肠胚的三维重建。相关论文登上了国际顶尖学术期刊《细胞》。

  ?

这项成果为窥探人类极早期胚胎发育打开了一扇崭新的大门。但更令人印象深刻的是，中国科学院动物研究所（以下简称动物所）于乐谦课题组和郭靖涛课题组的独特合作方式，也为两个年轻人未来的科研之路“打开了新世界的大门”。

他们的合作要从2022年10月31日说起。那天，北京怀柔的雁栖湖畔黄叶缤纷，中国科学院首届雁栖青年论坛开幕了。

当时35岁的于乐谦作为动物所青年科研人才代表之一参加了这场论坛。在这个鼓励奇思妙想和自由交流的平台上，他和比自己小4岁、同为动物所研究员的郭靖涛结成了“搭子”。他俩平日在同一座大楼里上班，一个在5楼，一个在6楼，但此前刚刚回国的两人并不相熟。

让于乐谦振奋的是，他发现自己一直以来心心念念的研究工作，恰巧也是郭靖涛感兴趣并擅长的方向。两人一拍即合，从怀柔回到市区后，马上开始了联合攻关。

于乐谦（右）和郭靖涛

  ?

领域中有个“白月光”

在每个研究领域，都有一些堪称“白月光”的科学问题。它们是世界各国科学家逐鹿的目标，但由于种种原因，一直难以被攻克。

于乐谦的研究方向是利用干细胞与体外类胚胎研究人类胚胎早期发育。过去十多年间，他在中国台湾中兴大学、日本京都大学和美国得州大学西南医学中心等机构求学、工作，见过许多国内外顶尖学者为研究人类早期胚胎发育而努力。

于乐谦曾开发出了人类第一个完整类囊胚模型，被评为2021年世界十大科技进展。但他也清楚地认识到，在认知生命、调控生物甚至创造生命的道路上，这仅仅是个开始，要进一步模拟着床后的人类胚胎并使其正常发育，仍然困难重重。最关键的原因在于，人们对该时期人类胚胎发育过程的理解需要多门类的知识和技能，需要庞大的平台支撑，为此他选择回国，来到生殖与发育研究的重地——动物所工作。

已知卵细胞受精后14至21天之间，胚胎会进入原肠运动阶段。这期间，原本只有一层细胞的囊胚会发生重组，形成一个包含外胚层、中胚层、内胚层的结构。其中外胚层将发育为皮肤、毛发等；中胚层将发育为骨骼、肌肉、心血管系统等；内胚层则将发育为肺、肝脏、泌尿系统等。

这个过程极其重要。发育生物学的先驱之一刘易斯·沃伯特（Lewis Wolpert）说：“出生、结婚、死亡都不是你一生中最重要的时刻，原肠运动才是。”

然而人类胚胎研究遵从严格的伦理限制。著名的“14天规则”要求，对人类胚胎的体外培养不得超过14天。因此人类原肠运动阶段的发育情况，就像藏在“黑匣子”里，至今依然非常神秘。

如果能在体外构建一个模拟自然条件下人类胚胎发育的类胚胎模型，会大大推进科学家对人类胚胎原肠运动的认识，从而更好地研究早期胚胎发育异常导致的流产，以及胎儿疾病的发生机制等。

入职动物所后，于乐谦像每一个刚刚建立独立实验室的PI一样快速组建自己的队伍。同时，他依然挂念着心头的“白月光”。那个科学目标看起来如此美好，却又有些遥远。究竟该怎么抵达，于乐谦隐隐有些想法，却一直缺乏合适的契机，直到他遇到了郭靖涛。

郭靖涛的主要研究方向是发育生物学和生殖生物学，回国之前他已获得犹他大学教职，受聘成为医学院里唯一一位30岁以下的助理教授。他擅长采用多种组学（如空间转录组）研究方法，并应用人工智能从海量数据中挖掘关键信息。（注：犹他大学是美国西部最著名且最古老的公立大学之一，也是一所享誉世界的公立研究型大学。犹他大学医学院是学校的旗舰学院，其遗传学、癌症科学、生物化学在全美享有盛名，并产生了多名诺贝尔奖获得者。）

如果说空间转录组学可以为胚胎绘出一张张图纸，那么通过人工智能方法将空间组学的数据重构并解析，就能得到一个三维的体外“数字胚胎”——这样或许就能再现相应时期人类胚胎的发育过程。

论坛结束后不久，以于乐谦和郭靖涛为核心的、包括5个课题组的攻关团队很快组建起来。

很“酷”很“疯狂”的实验

接下来的实验流程，很“酷”很“疯狂”。

研究团队通过严格的伦理审核，非常幸运地获得了一个大约21天的人类胚胎——只有小米粒那么大，包裹在一小团组织中。

他们需要把这个“小米粒”切成厚度仅有10微米（相当于一个细胞直径）的100多片。这样每一片胚胎组织都可以近似看作是由几百上千个细胞组成的平面。利用空间转录组学与机器学习技术，他们可以对每一个坐标点上，单个细胞中的2万多个基因进行检测。

切完之后，还得再“拼”回去——把100多个“平面”上的数据摞在一起，形成具有三维空间结构的数据集。由于不同类型细胞在各种基因的表达水平上具有显著差异，通过这些数据就能描绘出这个胚胎由哪些类型的细胞构成、不同细胞的空间分布是怎样的。

“就像把一盘薄薄的牛肉片，再还原成一块完整的牛排。”于乐谦打着比方解释道，“但跟现实中的牛肉不同，组织切片上可没有那么明显的纹理作为参考，我们只能凭借每个点上的基因表达谱去完成拼接，并且利用既有知识和想象，去推测在不同空间位置上分布的细胞是什么。”

为了更好地给学生们解释胚胎中不同细胞在空间结构上的相对位置，于乐谦还拿橡皮泥捏出了他脑海中胚胎的样子。

从左至右：空间转录组获取的数据集—用橡皮泥捏出的结构示意—论文中展示的胚胎形态

  ?

当时于乐谦刚入职动物所不久，郭靖涛在所里工作也刚满一年，两个课题组里年龄最大的学生也不过博士一年级。

新手导师带着新手学生，每天轮流泡在仅有五六个平方米的切片室里。这边刚切好，那边就第一时间放在显微镜下观察，根据结构再判断切下一刀时要不要调整一下角度。

他们无法确定哪一片是目的样本，万一错过就会前功尽弃，而所有判断都只能基于对发育过程的理解。

整个过程就像闭着眼睛刻微雕，没人知道能不能成功。

2023年4月的一天，郭靖涛和于乐谦去外地出差。在颠簸的大巴车上，郭靖涛收到了学生发来的三维重构点云图。当图谱加载出来的时候，他俩兴奋得差点拥抱。

尽管当时的图像非常简陋，但那一刻，他们觉得这就是最美丽的“世界名画”。

这件很“酷”很“疯狂”的事，花了4个月，做成了。

中胚层谱系发生示意图（配色灵感来自梵高名作《向日葵》）

  ?

新型合作模式有什么魔法？

仅用4个多月（从数据收集到投稿），突破了一个世界级的科学难题。他们是怎么做到的？

复盘经验时，于乐谦和郭靖涛意识到，他们在不知不觉间，打破了传统“PI制”的围墙，选择了最有挑战性的研究方向，以目标为导向，以项目为抓手，深度融合、相得无间。

在这个具体项目中，各个课题组的相关成员几乎彻底“合流”了。于乐谦的学生在组学研究和分析中遇到困难，可以直接请教郭靖涛；郭靖涛的学生对胚胎发育有不理解的，也可以直接咨询于乐谦。来自不同研究团队的成员们会挤在郭靖涛不算大的办公室里喝茶讨论，也会集体跑到于乐谦的办公室，去蹭他的大屏幕开会学习。

两个课题组一起开展讨论

  ?

这种模式让原本就优势互补的课题组，从“你会”“我会”变成了“我们会”，就像拥有不同超能力的葫芦娃合体成葫芦小金刚，展现出全能型选手的力量。

不同课题组的学生虽然不是联合培养，但胜过联合培养。

“这种合作模式弥补了我们在背景知识方面的不足，也打破了传统上依赖双方导师介入的交流方式，让我们积累了更丰富的学术经验和专业技能。”论文共同第一作者、动物所博士生崔利娜对《中国科学报》说。

另一位共同一作、动物所博士生元杨也表示：“对我来说，这种合作模式的收获绝对是‘1+1>2’的，因为每位老师既有共同的目标，又有各自擅长的领域和不同的思维方式。这让我们每次遇到问题都能快速推进，每次讨论都有灵感的碰撞。”

郭靖涛坦言，他们最初开展这项工作时，并没特意想要去打破“PI制”。只是在攻坚克难的过程中，自然而然地采取了最高效、最灵活的方式。

这对“黄金搭档”携手攻关的同时，深度参与了动物所重点实验室的重组进程。从于乐谦和郭靖涛二人相识的首届雁栖青年论坛，到重组的“器官再生与智造重点实验室”，都体现出了动物所对青年人挑起国家大梁的全力支持。

目前，于乐谦和郭靖涛都担任这个新重点实验室的副主任。“从名字上就可以看出来，重点实验室的重组，从强调学科分类走向了强调科学目标。”郭靖涛说，“在共同目标的驱动下，科研人员会更倾向于自发组队、通力合作。

近年来，中国科学院多次强调打破“PI制”、打造“建制化”科研新范式。而这次合作经历，也促使于乐谦和郭靖涛重新思索“建制化”的内涵。

“建制”一词最早出现在社会学中，指一种有秩序、有组织、有物质内涵的社会结构。在科研实践中，“建制化”攻关能更好地集结各方力量，有目标、有规划地开展科学探索。

“过去一提到‘建制化’，我们就会联想到很大的团队、很大的项目。但我们的经历证明，即便只有三四个课题组、十几个人，也能形成一个小小的‘建制’，去攻克一个小而美的科学目标，而这些目标又是远大科学愿景中的关键节点。”于乐谦说。

于乐谦和郭靖涛在实践中发现， 领域的“建制化”攻关有其特殊性。例如制造原子弹等工程项目，可以从顶层设计上拆解为诸多具体的分任务——分别做外壳、核心、燃料、推进器等。但 领域的科研任务往往难以被拆解，只能在向着具体目标的进发中不断探索，形成若干个小的“建制化”团队，多点开花，取长补短，最终完成目标。

重点实验室对于乐谦和郭靖涛的迷你“建制化”攻关给予了强有力的支持。这个项目在开启之初，就凭借其开拓性和原创性获得了一笔不菲的基础能力建设特殊支持经费。领导明确告诉两人，这笔经费不设任何额外的考核条件，这给了他们放手探索的底气。而他们也非常珍惜这份信任和支持，通过更高难度的实验操作，把花费控制在原本预算的六分之一。

“我们得省着点花，毕竟接下来要做的还多着呢。”二人一半调侃一半认真地说。对他们而言，发表一篇顶刊论文显然不是终点。未来，他们将继续向着解析生命、重构胚胎、造福人类的科学梦想进发。

论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.041