肠炎及其引发的结直肠癌是如何发生的？肠炎与白血病之间有关联吗？
日前，中国科学院苏州生物医学工程技术研究所（以下简称苏州医工所）带领的一支团队研究在炎症性肠病进展中，发现引发骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病非常重要的驱动分子——核仁磷酸蛋白（NPM1）发挥了关键作用，为这两种系统疾病之间共患病率较高的现象提供了理论支持，也为炎症性肠病和结直肠癌患者提供了新的预后标志物和免疫治疗靶点。相关研究成果发表于《自然-免疫学》（Nature Immunology）。
提供新的理论依据
研究显示，炎症性肠病主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一种慢性、复发性的胃肠道疾病，严重影响患者生活质量。同时，长期的炎症性肠病患者罹患结直肠癌的风险明显升高，危害患者生命健康。
然而，炎症性肠病及其相关结直肠癌的确切发病机制仍不清楚。
已有研究表明，骨髓增生异常综合征是一种造血干细胞疾病，其特征是造血功能不足、外周血细胞减少、易进展为急性髓系白血病。自1997年首次报道了7名同时患有炎症性肠病和骨髓增生异常综合征的患者以来，这些年来文献记录了大量同时患有炎症性肠病和骨髓增生异常综合征的病例。
流行病学调查研究显示，炎症性肠病患者中骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的发病率很高。同时，骨髓增生异常综合征患者中也发现炎症性肠病患病率的明显升高。这表明炎症性肠病与骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病之间存在密切关联。
“我们的研究发现，炎症性肠病患者肠道的NPM1的表达明显减少。”论文通讯作者、苏州医工所研究员孙敏轩告诉《中国科学报》，NPM1的敲除会影响小鼠3型固有淋巴细胞（ILC3）的数量和白细胞介素22（IL22）分泌能力，继而影响小鼠肠道菌群多样性，导致小鼠结肠炎、结直肠癌的进展加剧。
在随后的实验中，研究人员还发现炎症情况下，NPM1能够与转录因子p65结合，共同调控线粒体转录因子TFAM的转录，从而促进ILC3的线粒体功能、支持肠道炎症状态下ILC3的激活，使得小鼠对结肠炎的耐受增强。
“这项研究为炎症性肠病及其相关结直肠癌的发病机制以及炎症性肠病与骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病的联系提供了新的理论依据。”孙敏轩说。
将偶然变成必然
“肠道是一个极其复杂的器官，目前炎症性肠病发病机制还不明确，很多因素包括肠道免疫系统、肠道屏障系统和肠道菌群等都会影响肠道健康。”论文第一作者、现在苏州医工所开展博士后工作的赵容川告诉《中国科学报》，“深入研究炎症性肠病的发病机制，对于靶向药物的设计和针对性治疗方法的开发很有意义。”
赵容川在做NPM1实验。受访者供图
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2020年，孙敏轩召集课题组内博士研究生赵容川等人组成“肠炎小组”，在炎症性肠病领域开展相关研究，并取得了一些成绩。今年3月，“肠炎小组”发表的最新研究成果显示，在炎症性肠病发病过程中，体内盐皮质激素异常改变，加速了疾病进展。
赵容川也指出该研究遇到的最大困难：“虽然我们一开始发现了ILC3可能是NPM1发挥作用的主要细胞，但当时我们对ILC3这类细胞几乎不了解，只知道它的大致功能，还没有掌握研究ILC3的实验技术。”
随后，孙敏轩立即联系了山东大学教授李石洋寻求帮助，因为他是肠黏膜免疫和ILC方面的专家。“在和李老师开了几次线上交流会后，他不仅非常支持我们的研究，还让我立即到他的实验室学习相关实验技术，并深入指导了我们后续涉及ILC3细胞功能的实验，解决了我们的燃眉之急。”赵容川说。
在孙敏轩眼中，科学研究是存在偶然性的，而在他的课题组，他更希望能够努力将偶然变成必然。
同济大学教授彭长庚是孙敏轩在德国留学时的好友，也是生化分子生物学方面的专家，NPM1是他重点研究的分子之一。了解到“肠炎小组”的需求后，他将NPM1实验小鼠赠予他们，并帮助解决了相关分子机制探究方面遇到的问题。
“是不是研究方向错了”
“因为我们找到了白血病和肠道系统疾病相关联的一个证据，即急性髓系白血病中的明星分子——NPM1参与调控了炎症性肠病和结直肠癌进展，弥补了这一部分研究的空缺，有很强的临床价值和科学意义。”赵容川称这是该研究能得到《自然-免疫学》编辑青睐的重要原因。
目前，赵容川的主要研究方向是炎症和肿瘤免疫，聚焦于肠道的免疫调控。在苏州医工所6年的硕博连读期间，赵容川也做过一些其他课题，比如脑胶质瘤相关的药物挖掘和机制研究。在他眼中，这些研究都是很有意义的。
“在这篇论文投稿前，我心里并没有底。”赵容川告诉《中国科学报》，自己曾在过去3～4年时间里，经历过很多次实验失败，甚至怀疑是不是研究方向错了，直到收到编辑和审稿专家们的初审意见后，才放下心来。“他们对我们选择研究血液系统疾病和肠道系统疾病共病这一难题都非常支持，对选题的科学价值和意义都给予了一致好评。”
为了解释论文中提到的炎症性肠病和结直肠癌中NPM1表达改变的原因，“肠炎小组”正在对NPM1上游调控分子开展深入研究。赵容川透露：“我们还有关于肠道系统疾病和其他系统疾病之间联系的研究正在进行中，坚持我们的研究方向，相信未来一定会有更多有临床意义和转化价值的研究成果亮相。”
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41590-024-01921-x
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