区域免疫：八年砺剑，重塑免疫学“版图”

记国家自然科学基金重大研究计划“组织器官区域免疫特性与疾病”

肿瘤、感染、代谢异常、自身免疫性疾病等一直是影响全球人类健康的重大公共卫生问题，而这些疾病的发生、发展无不与免疫系统相关。想要抓住免疫这个“牛鼻子”治愈这些疾病，离不开基础研究的深刻洞察。

针对过去免疫学理论存在的不足，中国科学家首创提出“区域免疫”概念。自2014年批准立项起，他们在国家自然科学基金重大研究计划“组织器官区域免疫特性与疾病”（以下简称该重大研究计划）的支持下，围绕这一新概念开展深入研究。该重大研究计划指导专家组组长为我国知名免疫学家、中国工程院院士曹雪涛。

近期，该重大研究计划完成结束评估。“在长达8年的研究中，我们拓展了组织器官区域免疫特性及其调控网络的创新研究，并在此基础上发现了免疫治疗新靶点，提出了疾病防治新策略。”该重大研究计划指导专家组副组长、中国科学技术大学 与医学部教授、中国工程院院士田志刚接受《中国科学报》采访时说。

在“区域免疫”新概念指引下，中国科学家重塑免疫学“版图”，开启疾病防治新视角。

原创新概念

“‘区域免疫’的‘区域’有对应的英文单词吗？”“国际上还没有一个英文词汇可以和这个概念画等号。”时间回到2012年4月，田志刚代表指导专家组参加当年国家自然科学基金重大研究计划的预立项答辩会，这段与评委的对话至今让他记忆犹新，也令所有参与该重大研究计划的专家深感自豪。

“区域免疫”这一原创概念的背后，是中国科学家对人民健康重大需求的深刻把握，以及对免疫学前沿的创新洞察。

淋巴细胞是免疫系统的关键组成部分，可以在骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏等不同的组织和器官之间迁移与定居，从而形成一种循环机制，使其能够遍历全身，寻找并响应各种病原体的出现——这便是经典的“淋巴细胞再循环”理论。

一直以来，“淋巴细胞再循环”理论在免疫学家心中的地位同分子生物学的“中心法则”一样重要。然而，随着对免疫系统理解的深入，基于免疫学经典理论指导疾病诊治的局限性开始显现。田志刚指出：“它集中关注‘专职’免疫器官，却忽视了肝脏、肺、肠道等疾病高发的组织器官，而这些恰恰是免疫应答最活跃的前线器官。”

科学家相信，这些“非专职”免疫器官不仅具有自身特异的免疫细胞组成和独特的免疫学特性，还可以与其他免疫组织相互作用，对疾病的发生和发展起到至关重要的作用。

早在2008年，田志刚带领的科研团队就注意到肝脏复杂且独特的免疫学特点。他们与国际合作者在《肝脏病学》发表了一篇具有划时代意义的论文，提出“肝脏不仅仅是代谢中心，更是免疫活动的关键场所”这一论断。这项工作既是对肝脏经典功能的挑战，也激发全球科学家对“非专职”免疫器官特性与疾病的关系进行深入思考。

2012年2月15日，中国免疫学会常务理事会召开“免疫学发展战略”研讨会，免疫学遇到的前述挑战成为热议话题。专家一致认为，要将视野拓宽到“非专职”免疫器官上，并决定将它们发挥的作用称为“区域免疫”。

此后，基于多轮学术研讨会的充分讨论，加之吸纳全球专家的意见，科学家向国家自然科学基金委员会提出重大研究计划申请，并于2014年底顺利立项。

科学家将“区域免疫”概念的意义总结为“三前”。第一是“疾病前沿”。“疾病在哪个器官中发生，免疫学的研究就应该聚焦哪个器官，这意味着我们对疾病的认识一下子到了前沿。”田志刚解释说，过去以“专职”免疫器官的数据推断疾病发生器官病理变化的做法存在较大偏差。

第二，回到免疫学的“前哨阵地”。从胚胎发育过程来看，起源于中胚层的骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏等专职免疫器官为机体内封闭系统，不与外环境直接接触；起源于内外胚层的呼吸、消化、神经、皮肤等“非专职”免疫器官为机体对外开放系统，与外环境直接接触，是免疫应答最活跃、最频繁的区域。

第三，“区域免疫”概念还有望促进免疫学理论的更新和完善，成为免疫学理论的“前导”。

“顶天”又“立地”

做“顶天”“立地”的基础科学研究，是科学家的共同追求。这要求他们既要在理论上取得新突破，也要解决临床中的实际问题。

令人欣慰的是，8年耕耘，中国免疫学家实现了这个愿景。

在“顶天”方面，科学家通过一系列科学实验，为“区域免疫”概念提供了坚实的数据支持。这些实验的结果不仅验证了“区域免疫”的真实性和有效性，而且在多个维度补充和完善了传统免疫学理论框架，改写了经典教科书。

田志刚介绍，以肝脏区域免疫为例，在该重大研究计划支持下，科学家验证了肝脏发挥了免疫器官的作用，揭示了肝脏与脾脏、肠道、肺等其他器官之间复杂的免疫交互网络，并发现了肝脏中全新的免疫细胞群体。

“免疫学上，新发现的免疫细胞总是被视为‘皇冠上的明珠’。”田志刚表示，“我们在该重大研究计划支持下识别并解析了全新免疫细胞，不仅填补了免疫学领域的空白，还为理解肝脏免疫机制乃至整个免疫系统的工作原理提供了新视角。”

科学家还揭示了肝脏免疫耐受新机制，并大力推动一系列基础研究的新进展转化为精准医疗策略。

肝癌细胞会利用肝脏固有的免疫耐受的特性，通过诱导额外的免疫抑制机制，逃避免疫系统的识别和清除，得以生长和扩散。

在该重大研究计划支持下，科学家们还发现新的细胞亚群“CD49a⁺NK细胞”及其在肝脏免疫稳态中的作用机制。田志刚介绍：“在暴发性病毒性肝炎模型中，这些细胞如同‘裁判员’，可防止全身T细胞过度激活，避免肝损伤和肝衰竭的发生。”科研团队据此开发了针对CD49a⁺NK细胞的抗体药物，旨在通过调节其功能，恢复肝脏的正常免疫监视能力，抑制肿瘤生长。

在此基础上，科研成果快速向临床应用转化。在2022年至2023年的一年内，3种基于CD49a⁺NK细胞的有关TIGIT家族靶点的创新药物获批进入中国和美国的临床试验，实现了从基础研究到临床应用的成功跨越。

此外，该重大研究计划支持的多项科研成果实现技术转让或进入临床试验。比如，抗乙型肝炎病毒的模拟抗原疫苗进入III期临床试验，开发“人外周血NK细胞体外扩增试剂盒”产品并开展非注册临床试验研究，研发出我国首个新冠病毒治疗性中和抗体药物，开展托珠单抗治疗视神经脊髓炎的多中心临床试验，开展治疗耐多药肺结核病的临床研究等。

“揭榜挂帅”联合攻关

在指导专家组看来，该重大研究计划在管理方面积累了许多经验，为实现科学目标提供了基础保障，对于其他大型科研项目具有借鉴意义。

该重大研究计划自启动之初便注重顶层设计，确立了明确的战略目标和研究方向，确保研究工作的前瞻性和系统性。

具体做法是，指导专家组通过认真调研，识别国内在特定领域具有潜力的科研团队，主动邀请他们参与。“这种类似‘定点制作’或‘揭榜挂帅’的方式，确保了我们能够吸引到最合适的科研力量。”田志刚说。

该重大研究计划实施早期，专注单细胞组学研究的北京大学 学院教授张泽民就是通过这样的方式特邀加入的。

在张泽民带领下，该重大研究计划成立了“单细胞组学联合攻关小组”，会集了北京大学、清华大学和浙江大学的专家，共同攻克单细胞技术难题，取得了重要学术成果。因为这些成果广受学术界认可，张泽民于2023年当选为中国科学院院士。

指导专家组认为，“主动出击”不仅带来了技术创新，而且促进了多学科交叉合作，推动了重大科研成果产出。

同时，指导专家组高度重视项目组之间的交流，抓好年度交流会和专题研讨会这两个关键环节。年度交流会上，承担科研项目的负责人分享研究内容，指导专家组进行现场点评，以总体把握未来研究方向及促进研究项目进展。同时，年度交流会还特别邀请2至3位非免疫学领域的专家作大会报告，鼓励学者积极开展学科交叉研究。

专题研讨会则深入讨论特定领域的核心问题，强化目标导向。该重大研究计划实施期间，曾组织召开过聚焦肝脏、肠道或肺的区域免疫研讨会，还以“免疫光子学”这类先进技术为主题举办培训班。

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“这些会议推动了研究成果的深化，为实现原始创新搭建了高效平台。”田志刚强调。

此外，指导专家组还通过组织、参加国际免疫学大会、美国免疫学大会、冷泉港亚洲会议等国际会议，扩大中国免疫学研究的国际影响力。

面向未来，免疫预防和免疫治疗正在改变全球生物医药格局，成为重大疾病源头防治的重要手段。

指导专家组一致认为，领域内专家学者应立足区域免疫研究的中国优势，创建组织器官区域免疫理论新体系和新技术，创新多学科交叉研究新范式，促进基础研究和临床转化紧密结合，服务健康中国战略。