近日，中国科学院上海药物研究所研究员朱维良/徐志建团队基于数据库统计分析，并结合量子化学计算和分子动力学模拟对蛋白/多肽中的卤键进行了研究，发现在蛋白多肽相互作用界面的卤键可以增强它们的结合亲和力，蛋白内部形成的分子内卤键有助于提高蛋白质的结构稳定性，而对于不能形成分子内卤键的蛋白质则会导致其结构稳定性降低。相关研究发表于《药物化学杂志》。 

卤键是分子识别和药物设计中重要的非共价相互作用。在药物设计中，已有研究主要集中在含卤小分子化合物与靶标蛋白之间的卤键，目前仍然缺乏对卤代蛋白质或肽所形成的卤键的系统研究。 

研究团队对PDB数据库中近20万个三维结构进行了筛选，发现卤代蛋白或卤代多肽所形成的卤键主要存在于蛋白-多肽相互作用界面以及蛋白结构内部。统计分析结果表明，侧链原子比主链原子更有可能充当卤键受体，而在蛋白与小分子化合物所形成的卤键中，这种趋势并不明显。在此基础上，研究人员通过QM/MM结构优化、自然键轨道理论和独立梯度模型分析，证实蛋白-卤代多肽复合物间形成了强卤键，并进一步发现卤键的存在显著增强了蛋白-多肽间的结合作用。 

蛋白-卤代多肽复合物优化前后的几何结构 图片来源于《药物化学杂志》 

此外，研究人员采用分子动力学模拟结合EP（extra point）模型分析发现，卤代对不同蛋白质结构稳定性的影响不同。卤代前后蛋白氨基酸的局部相互作用时间差值的结果表明，卤素的引入影响氨基酸残基间的接触程度，这或许是影响稳定性的一个重要因素。 

相关论文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02359