基因治疗对于遗传病患者来说是一种很有前景的治疗方案，但技术挑战仍然存在：表达治疗蛋白质的细胞会被患者的免疫系统作为“入侵者”攻击、消灭或中和，从而使治疗无效。1月2日，美国贝勒医学院一研究团队在《自然-生物技术》发表其研究成果，通过修饰RNA分子，能够像打开电灯开关一样精准调控哺乳动物的基因表达，从而克服上述挑战。

上世纪六七十年代，科学家首次提出基因治疗的概念，即在人体内引入一个正常基因来取代突变基因，达到治疗目的，可以用于治疗镰状细胞贫血和血友病等先天性基因缺陷疾病。现在，基因治疗取得了长足的进步，甚至可以治疗某些癌症，相关研究非常活跃。

在该研究中，研究人员在RNA分子中插入了类似于“停车标志”的基因代码，能够切割RNA，使其在默认状态下不产生蛋白质。同时修饰了“停车标志”旁边的部分，使其能够与四环素等小分子药物结合，此时“停车标志”就会被掩盖，从而在患者体内产生所需的治疗蛋白质。如果去除四环素或减少剂量，就可以让RNA停止或减少产生治疗蛋白质，因此又可以提高基因调控的精准度。

该研究的主要负责人、贝勒医学院教授Laising Yen表示，控制哺乳动物细胞基因表达对于安全有效的基因治疗至关重要。但目前学术界在哺乳动物细胞中使用的几种基因调控系统，还没有一种被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床。主要是因为这些系统使用的调控蛋白对人体是外来的，会引发免疫反应。而这项研究则不存在这个问题，可以全程使用FDA允许的四环素剂量，并且能够根据疾病发展阶段或患者特定需求来调整治疗蛋白质的用量。

目前，该方法已在小鼠和人体细胞中进行过实验，具有较好的长期稳定性。该成果若能用以临床，将有助于提高基因疗法的安全性和有效性。在未来，当进行基因治疗的患者接收到修饰后的RNA，就相当接收到了一份指导手册，将通过服用精确剂量的四环素等药物，确保体内生成合适水平的治疗蛋白质。 

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41587-023-01989-0