胎儿组织中生长出第一个脑类器官 新方法有助于建立大脑疾病模型并用于药物测试

人类婴儿在出生时，大脑包含了有史以来最多的神经元。这种复杂的大脑是如何在子宫内发育的，一直难以在人类身上进行研究。但是，一种新的、可能引起争议的方法——在培养皿中将人类胎儿脑组织培养出微小的大脑类器官，可以提供一个现实的模型，有助于对发育障碍或脑癌展开研究。

由人类胎儿脑组织制成的类器官可以模仿发育中的大脑结构。图片来源：B. ARTEGIANI AND H. CLEVERS

近日，《细胞》报道的首次实现这一目标的团队表明，他们可以对组织团块进行基因工程改造，从而帮助胎儿脑类器官（FeBOs）模拟某些疾病。

美国加州大学旧金山分校（UC）的神经学家Arnold Kriegstein说，FeBOs可以帮助研究人员解决以前未被探索的问题，例如，神经元如何在成熟的大脑中扮演特定身份。

研究人员已经利用干细胞创造出模仿大脑和神经系统多个部分的类器官，这些干细胞能够在适当的刺激和环境下转化为许多或所有已知的细胞类型。为了研究影响大脑发育的遗传条件，科学家还可以将受影响患者的成熟细胞“重新编程”为干细胞，以制造类器官。一些干细胞衍生的大脑类器官，通常只有米粒大小，甚至产生了类似胎儿大脑的电活动。

但荷兰玛西玛公主儿童肿瘤医学中心的干细胞生物学家Benedetta Artegiani表示，尽管这些类器官可以作为大脑的有用表征，但起始的干细胞必须通过引入信号分子的混合物“推动”进入类似大脑的状态——这是一个复杂的过程，可能无法完全复制正常的发育。使用天然胎儿脑组织可能会揭示更多关于人类大脑在这个发育阶段的真实样子。之前的研究已经从人类胎儿的肠道、肝脏和肺组织中制造出了类器官，但没有从大脑中制造出来。

因此，Artegiani与荷兰Hubrecht研究所的干细胞生物学家Delilah Hendriks及同事收集了受孕后12周到15周的人类胎儿脑组织。在这一发育阶段，人类大脑正在迅速扩张：许多干细胞已经变成了神经细胞的祖细胞，但并非干细胞都分化成各种类型的神经元。

研究人员使用了来自不同大脑区域的组织，包括皮层、前脑和脊髓，将样本切成几层，并将每层样本放在一个单独的培养皿中，培养皿中有指示细胞生长的分子。研究人员1月7日在《细胞》报道说，由此产生的每个胎儿大脑类器官都生长成类似于其原始组织的3D结构。FeBOs形成的球形组织在其中心含有神经元，在其外部含有祖细胞，这使得它们能够在不成熟的情况下发育成更老的大脑。

接下来，为了测试稳定的FeBOs是否会变得更加成熟，研究小组改变了类器官周围液体介质中的信号分子。这触发了祖细胞停止复制，转而变成神经元。这些细胞连接在一起像在一个完整的大脑中一样放电。

Artegiani和Hendriks还改变了类器官的DNA，他们使用基因组编辑器CRISPR使包括胶质母细胞瘤在内的脑癌相关基因发生突变。他们发现，这些细胞如预期的那样失去了控制，对抗癌药物的反应与完整的大脑一样。作者说，这个模型可以帮助测试新的脑癌药物，这是一项艰巨的任务，因为脑细胞通常不能在实验室中良好生长。他们还计划使用FeBOs来观察神经发育障碍，如唐氏综合症。Hendriks说，到目前为止进行的实验只是“冰山一角”。

尽管如此，对于许多科学家来说，干细胞衍生的类器官可能更容易获得和使用。在美国，2019年的一项法律禁止使用流产胎儿的组织进行大多数研究。拜登总统在2021年撤销了这一禁令，但法规仍然需要孕妇的知情同意，并禁止研究人员为孕妇支付费用。美国国立卫生研究院要求，研究人员必须证明使用胎儿组织的合理性。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.012