新药的不断出现使慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）治疗模式不断发展，而布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的出现，使CLL/SLL治疗模式从化学免疫治疗为主的有限期治疗进入BTKi的无限期治疗。随着抗CD20单克隆抗体、BCL-2抑制剂等靶向药物的加入，CLL/SLL治疗模式的一个热点是向以BTKi为基础的有限疗程联合治疗模式转变。
BTKi联合化学免疫治疗，是一种新型可及的方案。国外新近研究指出，该方案5年的长期随访结果和国内近3年的随访结果均显示该方案对于没有高危不良因素（TP53突变和/或缺失、复杂核型等）的患者疗效显著，缓解更深，可实现停药并长期生存。
奥布替尼具有更高的CR率、更深的缓解深度，助力更稳停药。奥布替尼有限疗程/固定周期联合方案探索研究已显现出良好结果，可作为有限疗程联合治疗方案的优良组合。
9月15日是世界淋巴瘤日，为了解当前淋巴瘤治疗的最新进展，《中国科学报》记者专访了江苏省人民医院血液科主任李建勇教授。
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李建勇（受访者供图）
《中国科学报》：目前，有限疗程/固定周期治疗已成为CLL研究探索的热点。相较于持续治疗，有限疗程/固定周期治疗模式在CLL治疗中有何意义？这种模式是否会成为未来CLL治疗的主要模式？
李建勇：CLL/SLL有限疗程/固定周期治疗广义上有两种模式。第一种模式是确定好治疗周期数的有限疗程，如既往化学免疫治疗的FCR、BR方案等。在新药范畴下，该治疗模式被列入临床试验和指南推荐中，包括比较BCL-2抑制剂联合CD20的CLL14研究的一年期有限疗程，或BTKi和BCL-2抑制剂的CAPTIVATE研究与GLOW研究整体治疗模式。
第二种模式更进一步，是微小残留病灶（MRD）驱动下的有限疗程，不光看患者的整体治疗效果，更注重患者在治疗过程当中所达到的缓解深度，根据设定的终点确定有限周期治疗的时间长度。如果早期达到深度缓解，该部分患者可能接受治疗的时间长度会更短，达到停药的时间长度会更长，所以这是一个非常有意义的探索的方向。
CLL治疗在进入靶向治疗时代之后，特别是BTKi单药治疗模式带来的长期药物暴露可能会存在药物耐受性、经济负担等问题，因此一些年轻患者或老年体能状态较好的患者，对有限周期/固定周期的需求不断提高。未来CLL治疗过程当中，整体治疗模式会逐渐变成主要模式之一。
《中国科学报》：目前都有哪些有限疗程/固定疗程的方案？其中BTKi联合免疫化疗的固定疗程方案是否有其现实价值？
李建勇：在新药时代下，有限疗程/固定疗程主要分三大类。第一类是BTKi联合化学免疫治疗，实际上在2016—2017年，美国MD Anderson中心已运用和探索；第二类是BTKi联合BCL-2抑制剂，或者在此基础上加CD20抗体，已开展多个Ⅲ期随机临床以及Ⅱ期单臂探索性研究；第三类是BCL-2抑制剂联合CD20抗体，主要以CLL14研究和MURANO研究作为代表性研究。
BTKi联合化学免疫治疗具有重大的现实价值。首先，患者接受BTKi联合BCL-2抑制剂，经济负担较重。其次，BTKi联合FCR方案，不论IGHV是否突变，如不合并TP53异常，临床实际上有等价的疗效。同样，在BTKi联合FCG方案的早期探索队列中，特别是在体能状态良好的IGHV突变患者中，3个疗程联合化学免疫治疗，就能达到较高的MRD阴性，绝大部分患者能够达到一年期的停药状态进入随访。因此，不管是结合中国国情，还是结合疗效数据，有限疗程/固定疗程都有进一步探索的价值。
《中国科学报》：探索不同药物联合进行有限疗程/固定周期治疗已成趋势，奥布替尼联合FCG的有限疗程方案也是备受关注的联合方案之一，这个方案的理论依据是什么？
李建勇：奥布替尼是第二代BTKi，相较第一代，临床研究数据证实其不良反应事件相对少，特别是心脏不良反应事件；此外，在同样的随访时间内，从单药BTKi角度，完全缓解（CR）率以及MRD阴性获得存在优势。当奥布替尼联合FCG治疗后，随着第三代CD20抗体（奥妥珠单抗）的加入，从MRD阴性和CR率看，有更进一步的协同和提升作用。同样奥布替尼可能并不会影响到CD20抗体的ADCC（抗体依赖的细胞毒性）作用。因此，奥布替尼有限疗程联合治疗方案在整体疗效上有比较突出的效果。
目前该临床研究进展非常顺利，即将入组结束。初步的CR率和MRD的效果分析显示出令人满意的治疗效果。期待在长期随访之后，真正看到从这个方案当中获益，并达到临床治愈的患者。
《中国科学报》：患者对于免疫化疗联合方案接受度如何？哪些CLL患者适合采用联合免疫化疗的固定周期治疗？面对多药联合方案，如何更好地管理患者？
李建勇：目前，很多患者都在关注和问询联合免疫化疗。在进行联合免疫化疗的固定周期治疗之前，应对患者的合并症、体能状态、合并用药等进行详细的调查和思考。联合化学免疫治疗适用于年轻的、体能状态良好、没有明确合并症的患者。当然，年龄在65~75岁之间，如果没有合并症且体能良好，实际上也可以挑战，并联合BR（苯达莫司汀和美罗华组合的化疗）等方案。
在多药强强联合的方案中，关注患者的预防用药、依从性、整体支持治疗等都非常重要。总体而言，联合治疗方案在有效和安全的情况下，随着应用例数越来越多，经验不断累积，将让更多的患者获益。
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