近日，南方医科大学基础医学院细胞生物学教研室教授邓凡团队联合南方医科大学第五附属医院教授曾方银、中山大学第七附属医院教授潘逸航等研究人员在去势抵抗性前列腺癌恩杂鲁胺耐药研究取得新进展。相关成果发表于Drug Resistance Updates。
去势抵抗性前列腺癌是导致前列腺癌病人死亡的最主要原因。过往对于去势抵抗性前列腺癌的恩杂鲁胺耐药分子机制多聚焦于AR信号激活、表观遗传与谱系可塑性改变及PTEN缺失导致的PI3K-AKT-mTOR信号异常激活等。然而，肿瘤的营养代谢的重编程，尤其是氨基酸代谢调节在去势抵抗性前列腺癌恩杂鲁胺耐药中的功能作用及分子机制尚不清楚。
研究人员结合临床数据及生物信息学分析发现，丝氨酸生物合成途径的关键限速酶-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在包括前列腺癌在内的多种肿瘤中异常高表达，且与去势抵抗性前列腺癌的恩杂鲁胺药物抵抗性密切相关。
进一步体内外实验表明，敲低PHGDH或抑制其活性均能有效抑制恩杂鲁胺抵抗的去势抵抗性前列腺癌细胞生长、诱导铁死亡，并能抑制体内成瘤及克服恩杂鲁胺的耐药性；此外，PHGDH特异性抑制剂NCT-503与恩杂鲁胺联用可有效抑制体内异种移植的去势抵抗性前列腺癌肿瘤的生长。机制上，PHGDH可通过抑制p53信号通路，促进GSH/GSSG水平及铁死亡相关蛋白SLC7A11的表达，并抑制LipROS的产生，最终抵制肿瘤细胞铁死亡。
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PHGDH在CRPC前列腺癌恩杂鲁胺耐药中的铁死亡抵抗效应及其作用机制模式图。研究团队 供图
该研究从调控去势抵抗性前列腺癌肿瘤铁死亡角度揭示了酶-磷酸甘油酸脱氢酶引起的去势抵抗性前列腺癌肿瘤恩杂鲁胺耐药的新的分子机制，为去势抵抗性前列腺癌患者的治疗提供了新的潜在治疗靶点，具有较为重要的理论和临床价值。
相关论文信息：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37423117/
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