美国FDA拟加速批准基因疗法产品，进展缓慢或归咎于监管

“美国食品药品监督管理局（FDA）生物评估和研究中心已制定了一个“四点计划”加快基因疗法的批准，包含促进生产效率、确认加速批准法规途径、联合其他监管机构、启动第二代“曲速行动”等，并建议简化病毒载体审查程序。

当地时间7月31日，据行业媒体Fierce Biotech报道，美国食品药品监督管理局（FDA）生物评估和研究中心（FDA’s Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）主任彼得·马克斯（Peter Marks）表示，基因疗法潜力巨大，进展缓慢可能是因为监管过程的阻碍。“如果我们无法提高审批（基因疗法）产品的速度，这一疗法将难以为患者带来好处。”

根据FDA官网的数据，迄今为止，生物评估和研究中心（CBER）共批准了32个细胞和基因疗法产品，其中基因疗法产品仅有14个。

2023年4月，马克斯曾表示， CBER已制定了一个“四点计划”加速批准基因疗法，包含促进生产效率、确认加速批准法规途径、联合其他监管机构、启动第二代“曲速行动”（Operation Warp Speed，目的是推动罕见病药物研发的进展，）等，并建议简化病毒载体审查程序。“如果 FDA 在未来几年内每年只批准两到三个（基因治疗）药物，那就是FDA的失败。”

马克斯称，为了缓解积压的工作，FDA对组织和先进疗法办公室（OTAT）进行了改组，重新命名为治疗产品办公室（OTP），并将OTP提升为超级办公室，聘请了更多的审查员。“随着工作人员的增加， FDA将增加和改善与药品赞助商的沟通，以加速基因治疗的发展。”

据《华盛顿邮报》（Washington Post）报道，此前OTAT的人员配备水平一直无法跟上不断增长的案件量，以及行业会议数量。FDA前OTAT主任威尔逊·布莱恩（Wilson Bryan）在2022年11月举办的美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）联络会议上表示，新提案的涌入使OTAT不堪重负。2014年，OTAT监管的产品中申请临床试验的不到200个，这一数字在 2020 年跃升至666个，2021年为556个。

《华盛顿邮报》称，基因疗法共有两种技术手段，其中基因增补技术指的是通过特定载体，向患者体内引入健康遗传基因，或抑制致病基因的治疗手段，基因编辑技术则是通过在体内或体外编辑特定载体、修饰患者自体基因的治疗手段。其中，基因增补技术只能使患者的症状减缓，无法完全治愈疾病，因为这种疗法不能改变人体自体细胞的基因组序列，随着患者体内注射载体的降解，病变基因将重新导致病症出现。基因编辑技术则被认为能够彻底治愈疾病。

据FDA官网，截至目前，已经获批上市的14种基因疗法产品均采用通过病毒、细菌等载体递送功能基因的基因增补技术，备受瞩目的基因编辑技术尚未有产品获批上市，但对此领域的尝试不在少数。

2012年6月美国科学家詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和法国科学家埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）发明CRISPR-Cas9（由sgRNA指导Cas蛋白对靶基因定性修饰）基因编辑技术，能够精确修饰特定目标基因，从而破坏有害基因或修复变异基因，这使得通过基因疗法完全治愈遗传病成为可能。自这种被称为“基因魔剪”的技术发明以来，基因编辑迅速成为药物开发的重要创新领域。据英国咨询公司GlobalData统计，目前有460多家公司从事CRISPR基因编辑技术的开发和应用，其中包括技术供应商、老牌制药公司和新兴初创企业。

2023年6月，埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶创立的瑞士生物技术公司CRISPR Therapeutics与美国制药企业福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）宣布，FDA已接受其联合开发的体外CRISPR基因编辑药物exagamglogene autotemcel（exa-cel）的生物制剂许可申请（BLA），用于治疗严重镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）。其中，SCD 适应证被授予优先审查，预计将在2023年12月8日之前做出裁定。TDT适应证被授予标准审查，预计将在2024年3月30日之前做出裁定。

同月，詹妮弗·杜德纳创立的美国生物技术公司Intellia Therapeutics，在2023 年欧洲过敏和临床免疫学学会（EAACI）混合大会上公布了其应用于遗传性血管水肿（HAE）的体内CRISPR基因编辑研究药物——NTLA-2002临床1期实验数据。结果显示，单剂NTLA-2002可使HAE发作率平均降低 95%，中位随访时间为9个月，最长无发作持续时间为11.5个月，并且还在持续增加。该公司表示，该研究药物临床2期实验的筛选和给药正在进行中。

美国华裔基因编辑先驱、美国麻省理工学院——哈佛大学博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）教授张锋创立的生物技术公司Editas Medicine也是CRISPR基因编辑药物创新领域最重要的参与者之一。该公司主要使用 CRISPR/Cas9和CRISPR/Cas12a系统进行基因组编辑，开发体内和体外基因编辑药物，主要涉及血液学和肿瘤学治疗领域。

2023年6月，该公司在欧洲血液学协会（EHA）混合大会上公布了CRISPR基因编辑研究药物——EDIT-301用于治疗SCD和TDT的临床1期实验数据。数据显示，4名SCD患者中有2名在EDIT-301治疗后5个月达到正常血红蛋白水平，另2名SCD患者尚未完成治疗，但血红蛋白水平的增加遵循前两名SCD患者的血红蛋白增长轨迹。1名TDT患者表现出成功的中性粒细胞和血小板植入现象。

同月，张锋团队首次在真核生物（藻类、真菌、植物和某些软体动物）中发现了一种名为Fanzor的蛋白质，有望在经过系统工程改造优化后应用于新一代基因编辑器中。目前常见的基因编辑载体主要来源为细菌，其作为原核生物，相较于真核生物，与人类在生物学上的共同点和相似性较少，更易产生不必要的免疫不良反应。

此外，2016年，美国麻省理工学院——哈佛大学博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）教授刘如谦（David Liu）在CRISPR技术上进行改良，研发出碱基编辑技术。他与张锋合作创办了美国生物技术公司Beam Therapeutics。2022 年 11 月，该公司招募了第一名SCD患者，进行碱基编辑研究药物Beam -101的临床1期实验，并计划于 2024 年报告多名患者的数据。2022年12月，该公司的另一款碱基编辑研究药物BEAM-201获得FDA临床实验许可，用于治疗复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和 T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL），并预计将在2023年中期对第一位患者进行给药。