6月7日，一次公开“争论”登上《自然》（Nature）杂志。

这次“争论”的双方代表均有顶尖专家坐镇，分别是美国约翰·霍普金斯医学院教授Seth Blackshaw实验室与西湖大学讲席教授付向东团队。争议焦点在于，“抑制一种名为Ptbp1的蛋白，大脑中星形胶质细胞能否转化为神经元”。

如果大脑中星形胶质细胞可以转化为神经元，将有望攻克帕金森病、阿尔兹海默症等神经退行性疾病，这无疑是造福人类的创举。

在争论中，Blackshaw认为不能；付向东则相信可以，即使不能看到星形胶质细胞一步转化为神经元，至少也能看到转化过程的中间状态。

这些新生的神经元究竟来自哪里？是因为病毒载体泄露表达所致吗？真理究竟是什么？这还要从2020年6月的《自然》封面文章谈起。

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Seth Blackshaw质疑文章

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付向东回应文章

2020年的“轰动”：神经元原位再生

在那篇《自然》封面文章中，付向东团队报告了一项“令人振奋”的研究——通过抑制一种名为Ptbp1的RNA结合蛋白，便可将大脑中星形胶质细胞高效地一步转化为功能性神经元，重建受损的神经环路。这被认为是具有“革命性”意义的研究，对帕金森病、阿尔兹海默症等神经退行性疾病患者来说，无疑是“福音”。

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付向东团队2020年发表论文

为什么这么说？

上述疾病的发生，简单来说，是大脑中相关的神经元“死亡”了，不能再发挥相应的功能。

科学界和临床医学界都在尝试各种各样的方法，试图弥补那些逝去的神经元，解决患者的痛苦。其中一个策略让人振奋：即将大脑中的非神经元细胞转化为功能神经元，并实现替代。

逐渐地，一些科学家在实验中找到了可能实现的证据。在大脑中， Ptbp-1蛋白在非神经细胞中高表达而在神经细胞则低表达，这表明Ptbp1的时空表达可能在神经细胞分化发挥了重要作用，因而成为治疗神经退行性疾病的有前途的靶点之一。

在付向东团队的研究中，以大脑中最丰富、可塑性强的非神经元细胞星形胶质细胞作为转分化对象，以帕金森病（该病病因是中脑黑质多巴胺神经元的丢失）作为疾病模型，实验研究发现，小鼠脑内的部分星形胶质细胞转化为多巴胺神经元，且逐渐成熟，转分化效率高，数量增加了30%-35%。更重要的是，受损的神经通路也恢复了。

该研究一经上线，得到了广泛关注，全球至少有10个神经科学研究组，立即着手重复实验。

然而，接下来的事情，让付向东没有料到，大约只有三分之一的团队重复出了相同的结果。剩下的团队要么认为新生的神经元不是来源于成熟的星形胶质细胞，要么认为功能性神经元根本不可再生。

“问题出在了什么地方？真理究竟是什么？”付向东也感到同样的好奇。

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付向东 图源：西湖大学

对话：真理究竟是什么？

一时间，来自质疑者的“挑战”扑面而来，质疑的焦点，在于新生神经元是否真正来自星形胶质细胞？

美国得克萨斯大学西南医学中心教授张春立团队提出质疑，该团队于2021年发表在《细胞》杂志的研究称，小鼠大脑中出现的新生神经元并不能追溯到星形胶质细胞。也就是说，这些再生的神经元不是从星形胶质细胞转分化而来的。他们推测可能是由于病毒载体泄露感染的内源性神经元，但没有提供任何实验证据。

仔细研究了各方的实验后，付向东发现，出现实验差异的原因有多个方面，比如：注射病毒的滴度不同、细胞或小鼠材料不同，实验操作各异，甚至研究体系根本不一致等。

约翰·霍普金斯医学院教授Seth Blackshaw实验室是质疑者代表之一，他长期从事神经科学基因研究。

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Seth Blackshaw 图源：约翰·霍普金斯医学院

Blackshaw使用传统基因敲除方法敲掉Ptbp1后，发现不会引起胶质细胞转分化为神经细胞，并且，对胶质细胞基因表达谱的改变也非常有限。

让付向东纳闷的是，Blackshaw团队就算看不到最终转分化的神经元，也应该看得到与神经发生有关的生物学过程，以及产生的中间状态，因为这样的结果先前已有研究证据。

于是，付向东决定重新分析Blackshaw团队的实验数据。结果，用相同的方法分析了同一组数据后，付向东团队得到相反的结论，发现了星形胶质细胞向神经元转分化的过程。

同一个数据用同一个方法，结论却相反，为什么？

付向东复盘分析后，指出了一个“关键点”：对于抑制Ptbp1蛋白水平，在实验中是完全清除，还是降低含量，存在巨大区别，会导致实验有不同走向。“Blackshaw团队完全敲除后，不会产生新的神经元，而会产生中间状态的细胞，既表达神经元、又表达原始细胞的标签，它有些‘四不像’。”

Blackshaw团队认为那些‘四不像‘的细胞可能是实验过程中产生的双体（doublets），因而从数据中人为地剔除了。

付向东表示，他们团队用公认的生物信息学方法证明这些“四不像”的细胞不是实验造成的双体，而是处于转分化中间状态的细胞。”

此次《自然》已公开了两个团队的相关数据、方法以及分析结果，或许是希望感兴趣的科学家可以用同一个数据、同一个方法，阅读原始文献，作出独立分析和判断，让真理越辩越明。

新发现：“不成熟”的细胞或可转化

对于相互矛盾的数据和观察结果，付向东认为需要更多的实验证据。

他们研究发现，新的神经元可能是不成熟的星形胶质细胞转分化的结果。

“星形胶质细胞是一个群体，它们的基因表达并不是一致的。”付向东表示，在发育过程中，成熟与不成熟的星形胶质细胞不同，成熟了在正常大脑里就具有了正常的生物学功能，如果再把它转化为神经元，相当于“捡了个芝麻，丢了个西瓜”。而非成熟的细胞有能力分裂，如果把它分裂出的细胞补充受损缺失的神经元，或许可以达到两全其美的效果。

在成熟大脑中，未成熟神经胶质细胞群体对于稳定神经胶质细胞与神经细胞相互作用至关重要。研究发现，这群未成熟的神经胶质细胞可能特别容易受到一些诱因的影响，从而转换为神经元谱系。不过，这还需要进一步实验验证。

在《自然》的“争鸣对话”中，双方都提到了需要更严格的实验方法来验证。比如细胞谱系追踪，这一方法能够在生物体中标记出特定细胞的后代。他们提出，在研究细胞命运转变的体内实验中，应当更严格采用谱系追踪方法进行检验。

反思：追求真理比追求正确更重要

抑制Ptbp1蛋白，大脑中星形胶质细胞究竟能否转化为神经元？这或许还存在争议，还需要进一步地实验验证。

“实际上，能够有新的神经元产生，这本身就是一个重大进步，因为这对我们未来的治疗带来了希望。”付向东说。

张春立也认为，胶质细胞在成年小鼠体内确实可以变成神经元，从这种转分化方法而产生的新生神经元，仍然可以成为今后神经再生功能修复的基础。

那么，如何看待科学争议呢？

在付向东看来，科学是一个追求真理的过程，没有全对、也没有全错，正是因为有着大大小小的争论，推动了科学不断向前。他坦然接受以理服人的质疑，并与其对话，“不能有质疑就不做了，我在不断地争论中得到了很多新的看法”。

“实事求是，对了就勇往直前，当然错了就勇于承认。”这是付向东追求科学的态度。

今年，付向东从美国加州大学圣地亚哥分校离职，全职回国，加入西湖大学。他的博士后导师告诉他：“追求真理比追求正确更重要。”

来到西湖大学，付向东就是希望努力加快真理发现的过程。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2388-4

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06066-9

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06067-8