西湖大学 学院、西湖实验室特聘研究员吴建平团队与浙江大学研究员桂淼团队和南京医科大学教授刘明兮团队合作，首次解析了小鼠和人的精子鞭毛微管二联体复合物的冷冻电镜结构，鉴定了多个精子特异的微管结合蛋白，并由此发现了一类新型的弱精症亚型。

6月8日，相关研究结果在线发表在《细胞》上，该工作为理解精子运动的结构基础以及相关男性不育症的诊断和治疗提供了重要线索。

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小鼠与人精子微管二联体结构比较 课题组供图

如果说精子是一辆“汽车”，那么鞭毛就是汽车的“发动机”，一旦“发动机”出了故障，“汽车”便无法启动。通过对比人类精子鞭毛微管二联体与小鼠精子微管二联体，研究团队较为清晰地看到了精子微管二联体在不同物种之间的差异性。“结构表明，MIP蛋白是影响‘发动机’性能好坏的关键部件。”吴建平说。 

在男性不育的过往研究中，对精子鞭毛因为“形态异常”而导致的弱精症研究相对较多（multiple morphological abnormalities of the sperm flagella，MMAF），MMAF患者的精子鞭毛在外观上就与正常精子鞭毛“长得不一样”。但在这一类弱精症患者的基因筛查中，并没有检测到MIP蛋白有异常，这与研究团队的判断似乎并不相符。这一发现激发了研究团队的兴趣。

研究团队募集了281位非MMAF的男性不育患者，这些患者的精子形态看起来与正常人没有区别，但是精子的运动功能异常，无法完成正常受精。通过对这些患者进行外显子测序分析，研究团队果然发现其中32位患者携带了与MIP蛋白相关的突变，这些病例涵盖了10种MIP蛋白，共涉及到17种突变形式，其中8种MIP蛋白是首次发现与男性不育症有关。

研究团队进一步发现这些突变位点在精子微管二联体中的分布较为分散，这表明微管二联体内不同区域的异常都可能导致自身结构破坏，进而引起精子功能异常。由此，研究团队提出了一类新型弱精症亚型，称为“MIP突变相关弱精症”。这类弱精症患者的精子共同特征是精子运动能力受损，鞭毛摆动异常，轴丝结构受损，但形态无明显的缺陷。

吴建平表示，这一研究结果为我们理解不同物种和组织中微管二联体的特异性以及深入研究和理解精子鞭毛的功能和调控奠定了重要基础，为相关的男性不育症的诊断提供了新的思路，并为潜在的治疗干预提供了新的途径。

据悉，西湖大学2020级博士研究生周伦妮、刘浩滨和南京医科大学博士研究生刘思钰为本文共同第一作者。吴建平、桂淼和刘明兮为本文共同通讯作者。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.009