成瘾研究权威李明定谈戒烟精准治疗为何这么难？

 

戒烟不仅是个人意志问题，而是一种受遗传和环境因素影响的疾病——尼古丁成瘾。然而，戒烟门诊在中国发展二十多年来，依旧门可罗雀，戒烟辅助用药也尚未得到普及。

据世界卫生组织（WHO）统计，在无任何药物或辅助方式作用下，仅凭“毅力”戒烟的成功率仅3%-5%。中国目前批准上市的三类戒烟药物中，效果最好的是伐尼克兰（又名“伐伦克林”），研究显示其辅助戒烟成功率在74%以上。2022年11月，原研药企辉瑞的专利到期，目前已有两款国产仿制药上市销售。

国外戒烟药物创新力度不减。最新消息是，5月24日，美国药企Achieve Life Sciences宣布，其在研药品金雀花碱取得积极的三期临床试验结果，准备申报上市，有望成为近20年来首个戒烟的创新处方疗法。

不过，对于戒烟药物开发和市场前景，浙江大学医学院教授李明定并不完全乐观，“从上世纪七八十年代以来，许多国家的药企都在尝试开发戒烟药物，尽管伐尼克兰效果确实不错，但在整体人群中的有效率不好说，而且还存在停止治疗后（烟瘾）复发的问题。”

李明定是国际尼古丁成瘾遗传机制研究权威，国家精准医疗重大专项首席科学家。上世纪90年代，在遗传学分析技术进步的推动下，重大疾病的遗传基因研究成为热点，李明定成功申请到美国国立卫生研究院（NIH）的基金，第一个开始做抽烟成瘾的遗传学研究。他在领域内实现了多个“首次”突破：首次报道遗传在抽烟成瘾中的作用，首次报道美国黑人的抽烟成瘾连锁图，随后扩展到其他人种，首次提出一个完整的导致抽烟成瘾的易感基因图谱。

李明定还参与开发了全世界第一个根据患者的遗传构成来治疗酒精成瘾的个体化药物恩丹西酮，这也是精神科第一个精准治疗的成功案例，相关论文发表于2011年至2013年间。研究找到了两个独特的遗传位点，携带者使用恩丹西酮的戒酒效果显著更好。该药已在欧洲十几个国家完成了三期临床试验，目前正在申报上市阶段。

彼时的李明定，受到中国创新热潮的感召，于2010年回国，试图继续探索戒烟的精准治疗。不过，他很快意识到，烟酒成瘾在中国还未上升为重要的公共卫生问题，中国科技部和国家自然科学基金都鲜有将两者作为关键疾病进行深入研究。

令他尤为遗憾的是，国家科技部在最近一次申报指南征求意见稿中，“吸烟及烟草依赖”问题曾被列入“常见多发病防治研究”重点专项，但后来在正式指南中被删除了。李明定的课题申请计划也打了水漂。此前，他已经开展了一项中国人群抽烟成瘾的大样本基因组学研究，并开发了一款抽烟成瘾基因检测试剂盒，受制于经费限制，样本覆盖面不够，无法在全国推广。

他还曾经瞄准辉瑞伐尼克兰，发起临床研究，试图找出用药效果最好的基因位点患者。只要找到这些决定药效的最佳组合，就能复制恩丹西酮的成功。然而，宣传三折页发了出去，很长时间无人问津，只能作罢。

“遗传问题越来越复杂，比我们想象的还要复杂。对于戒烟，有没有一些遗传标记可以应用于临床，不能说没有，但准确性有多高，我不敢轻易下判断。”谈及戒烟的精准治疗，李明定的第一反应十分谨慎，但他仍然相信，随着人们对抽烟成瘾问题的认知和接受程度增高，戒烟的精准治疗会在市场上具有转化潜力，“如果能找到适合的土壤和时机，未来这将会是一项重要的工作。”

2023年5月31日是第36个世界无烟日，在此前夕，李明定接受了澎湃科技记者专访。

大多数人还没认识到戒烟是成瘾疾病

澎湃科技：你怎么看戒烟药物在中国的使用现状和前景？

李明定（浙江大学医学院教授）：国外对戒烟的干预，比国内在认知上要超前得多。现在有一些戒烟的药物可用，中国已经进口了国外的尼古丁透皮贴（和我们的膏药一样）和咀嚼胶。还有一种处方药，辉瑞的伐尼克兰（Chantix/Champix），也非常受欢迎，且临床效果显著，是目前临床首选药物。但问题是大多数中国烟民都不太愿意用。这不仅是观念意识（consciousness）的问题，也和我们国家的风俗习惯文化和重视程度有关。

第一，从传统认识上看，中国人并不认为抽烟是坏事，而是将烟视为一种社交载体，参加聚会或婚礼等场合，大伙都把烟给拿出来分享。而国外几乎没有给人递烟的，两个人坐在一块儿，都是自己抽自己的，也不会拿烟做礼品。

第二，大家没觉得戒烟是个成瘾问题，不要说社会大众，好多医务人员都认为抽烟只是一种行为学的现象。如果烟有哪么坏，为什么人们还在抽？实际上抽烟绝对是成瘾的。一般人每天抽到一包以上，他不抽的话自己就会想烟，而且出现脱瘾症状（withdraw，身体手脚出现颤抖、焦躁不安、恶心等）。所有卷烟里均含有不同含量的尼古丁，这个物质绝对是成瘾的，我们研究得清清楚楚，没有任何疑问。

澎湃科技：一般来说，哪些人会接受戒烟药物的治疗干预？

李明定：目前在中国，通常是一些患有其他疾病、年纪较大的人，才会被医生建议立即戒烟，否则对他们的健康没有好处。只有在这种情况下，人们才会考虑戒烟。一般情况下，中国烟民多不会主动戒烟的。尽管几年前，国家卫生部门就要求各大医院都开设常规性的戒烟门诊，但实际上并不成功，因为医院不赚钱，相当少的人会因为要戒烟而去看医生的。当然这个概念在改变，但目前来说还是比较早期的。

澎湃科技：目前市面上的这些戒烟药物，能否发现适合于特定基因的人群？

李明定：现在有尼古丁成瘾在群体层面的遗传数据，但具体到个体上，我不敢笼统地去讲。因为成瘾是一种非常复杂的疾病，由多基因多位点控制，人与人之间都不一样，就像癌症、高血压、糖尿病一样。我们通过基因连锁分析和关联分析发现的易感基因位点越来越多，达到上百个，但在这么多位点中，能够反复验证的位点还比较少，大部分位点是在一两个群体中发现的，而在其他群体里无法得到验证，这当然和人种有关。另外也涉及到对抽烟表型的不同定义，相应的易感基因位点也不同。

在抽烟成瘾的遗传学研究领域，至少有三种不同的表型：开始抽烟（initiation of smoking），即几岁变成一个日常吸烟者；抽烟依赖（smoking dependency），这就和量有关了，一天抽多少根；最后到了戒烟，有的人只戒一次就成功了，有的人要戒两次或多次才能戒掉。研究发现，开始抽烟越早的人，越容易出现抽烟依赖，戒掉也就越难。因为大脑早期发育阶段可塑性比较强，也更敏感。

抽烟成瘾的基因检测，暂时难以保证准确度

澎湃科技：那么普通人有没有可能通过基因检测，了解自己属于哪种类型的抽烟者？如果提前知道自己的基因属于容易有烟瘾又很难戒烟的人，就可以警示自己轻易不要抽烟。

李明定：可以这么说。现在有些癌症已经发展到了精准治疗，人们可以根据基因检测结果选择靶向用药。我们其实也尝试开展了这方面工作，但究竟临床应用前景有多大，我们不好讲，主要还是受限于人们的认知程度。两三年前，我们团队就自主开发了一款（抽烟成瘾基因检测）试剂盒，但不成功，基本没人理，当然这也跟我们没做积极推广有关。要是这个市场很大，试剂盒拿到国家批文，完全可以推广。我们没有到那一步，只是试了一试，没有继续做下去。

当时我们在已经报道的遗传位点里，综合考虑中外人群的携带频率（有的位点在不同人种中差异大，也有的位点差异不大），找到比较可靠的位点，进行PCR（即DNA扩增技术）检测，几个小时就可以出结果。我不敢说中国人抽烟成瘾的易感基因位点频率最高的有哪几个，即使做一万个样本的研究，在14亿人中也是小样本，再加上中国不同民族、不同地区的差异性，真的不敢说哪一个样本可以代表中国人群的频率。

澎湃科技：所以这也会限制你开发的试剂盒检测的准确度。

李明定：有这种可能，所以我们希望找到一些频率差异相对较低、稳定且功能明确的位点，这样才有较大的市场价值。否则这个产品可能在一个地方能用，换一个地方就不能用了。由于经费限制，我们没能在中国做全国性抽样，而是集中在几个地区。

目前关于成瘾我们所知的只有几个关键基因，在功能机制上比较明确，比如DRD2（人多巴胺受体D2）、尼古丁受体（a5、β3亚型）是较公认的，但光靠这几个位点不足以支持临床。到底选用多少个基因，能覆盖中国大多数人群，一旦应用到临床，第一个问题就是成本和市场。没有市场，成本昂贵，谁来做？我们曾经申请国家课题，没有通过。这个工作“小打小闹”可以，但要全方位铺开很不容易，需要主管部门承认它是个大事，有人牵头来做。从成本效益来看，不一定好，单纯发论文或许可以，成果转化的意义不大。

现在我们换了一种思路。我们希望通过遗传学方法，从中国人群中找到一个或几个新的易感基因位点，然后在细胞层面研究分子机制，并通过基因编辑技术建立动物模型开展动物的行为学试验，最后真正探索出这个基因如何参与抽烟成瘾这一疾病，希望把这个故事讲完整。不再像过去那样，这个位点也做，那个位点也做，最后实际上是很杂，落不了地。

抽烟成瘾，可能诱导或加重抑郁

澎湃科技：过去几年，你还在探索抑郁症的精准治疗，它会比戒烟的精准治疗更容易推进吗？

李明定：这是我现在更感兴趣、投入更多精力的工作之一。在遗传学上，抑郁症和成瘾面临着同样的挑战，基因位点比较多，很难说哪个位点能成功预测治疗结果，不是说不可以做，但效果不那么理想。我们现在试图开发一个人工智能（AI）抑郁症辅助诊断系统，它可以用于早期抑郁症的筛查，帮助病人和医生精准选择副作用小的药物，并探讨如何进行心理咨询和治疗。这个软件系统非常庞大，我们希望尽快地完成它，并开展临床试验。

无论是抑郁症还是抽烟成瘾，都不是简单的遗传，而是和环境之间的互作而导致的。所以我们必须把环境因素纳入到考虑范围。拿吸烟来说，一是接触，烟的可及性，你能不能很方便地买到烟；二是你买烟的欲望有多高，如果很早就知道吸烟有害身体健康，可能就不抽了；三是家庭环境，如果爸爸爷爷都抽烟，你也很可能会抽烟。如果家人都不抽，那么你变成一个抽烟者的几率就小。

然而，如何对环境因素定量是个复杂的问题，只有通过AI技术才有能力解决。AI不需要定量，它可以针对足够大的人口群体，把每个人的生活习惯和各种因素整合在一起，找出类似的人的一种画像（Pattern），然后从那些成功治疗的病例中，为下一个具用相同画像的患者提供治疗方案。

一旦这个系统开发成功后，它也有可能应用于戒烟等其他的疾病。通过AI心理咨询，可以科普教育吸烟的危害和成瘾性，介绍辅助戒烟的药物，帮助使用者戒烟。事实上，有些人自控意识较差，抽烟依赖度较高，这种情况下仅靠个人戒烟的意念是无法实现的，需要把药物治疗和心理咨询相结合，可能效果会更好。

现在中国有抑郁倾向和抽烟成瘾潜力的人口比例相当高，但我们的精神科医生又较缺，许多医院几乎没有，同时精神科在许多综合医院也不是重点发展学科。有些患者出现抑郁等精神障碍的原因，和工作或家庭有关，但有的人无法清楚地解释其原因，也就不好治疗。我们希望通过AI系统，能够精准找到每个患者致病的主要因素，从而提供最佳治疗方案供医生参考，达到提高治疗效率的目的。

澎湃科技：抽烟成瘾和抑郁症之间有怎样的相关性吗？

李明定：成瘾其实是精神障碍的一种类型。至少通过抽烟、喝酒行为的表现，可以发现潜在成瘾者，而抑郁症的患者一般较难识别。抑郁和抽烟成瘾确实会有交叉影响。从文献报道来看，如果抽烟成瘾程度较轻，它可能会诱导并加重抑郁，但对于抽烟量大的人，抑郁症患者往往会将抽烟作为某种缓解抑郁的方式。所以这不是简单的正相关或负相关，而是与抑郁程度和抽烟量有关，同时也要看这两种疾病发生的先后次序。治疗的先后因人而异，整体上需要共同推进。

从理论上来讲，似乎用尼古丁可以作为一种药物去治疗一些精神类的疾病。这也是为什么许多精神类疾病的患者抽烟比例较高于一般群体。美国曾经有研究者做过尼古丁治疗抑郁症或其它精神类疾病的临床研究。如果抑郁症对患者的健康影响和生命威胁比抽烟要大得多，这么做当然是可以的，相反则不一定。在我看来，尼古丁成瘾性是蛮大的，目前还没有任何国家批准用尼古丁去治疗抑郁症或其它精神类疾病。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了经过改造的氯胺酮（ketamine，俗称“K粉”）用于治疗难治性抑郁症，至少说明它导致成瘾几率是在可控范围内。

烟，酒，毒品（如可卡因、海洛因等），都在成瘾研究的范围内。这三类研究在国外基本是齐头并进，所用的技术差异不大，唯一的差异是使用的群体样本不同。但这些患者许多是重叠的，有许多人往往从抽烟喝酒开始，最后导致了其他物质成瘾。这是因为它们的神经调控机制和发挥作用的遗传基因有很高的相似性，有的基因在很多精神类疾病和成瘾上面都起作用。