细胞内的大分子的异常变化，如突变或过度积累等，是许多疾病产生的根本原因，如果能清除这些致病物质，将为许多疾病的治疗提供可能性。

5月25日，在复旦大学庆祝建校118周年相辉校庆系列学术报告上，复旦大学 学院教授鲁伯埙以自己团队研究成果为基础，为我们展示了“小分子胶水”（ATTEC）技术及其在疾病干预领域的应用前景。

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鲁伯埙作报告。池冬琤摄

 提出大分子突变对策

作为最基本的生命单元，细胞的内部构成精巧复杂，存在着几万种不同的生物大分子，如果其中某个大分子出现了异常，会发生什么？

亨廷顿病舞蹈症（HD）是一种以舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆为特征的神经退行性疾病，也是鲁伯埙的主要研究方向。他介绍说，在亨廷顿病舞蹈症患者的大脑中，突变后的mHTT蛋白会使得纹状体神经退行，造成神经元的大量死亡，最终表现为运动障碍、认知障碍、精神异常和提早死亡等症状。

“面对异常的生物大分子，一个解决思路是利用细胞自噬功能清除突变分子以起到治疗作用。”鲁伯埙解释道，“所谓细胞自噬就是一种细胞清除自身垃圾的内在机制。一种叫做自噬小体的细胞器像垃圾袋一样，将需要降解的物质包裹住，再和溶酶体融合起来，最终降解其中包裹的物质。”

细胞自噬虽然有效，但会清除掉自噬小体所包裹进去的所有物质，相对缺乏选择性。如何驾驭细胞自噬机制来清除特定的致病物质，成为了鲁伯埙团队需要解决的难题。

“我们的思路是，能否找到一种胶水可以将致病蛋白和细胞器上的蛋白轻链3（LC3）连接起来，黏在自噬小体中，从而只降解致病物质。”鲁伯埙说。

顺着这一思路，鲁伯埙团队提出了自噬绑定化合物（ATTEC）这一假想。借助合作者费义艳团队发展的小分子芯片和光学技术，鲁伯埙团队设计了原创的筛选流程并筛选出了有效的ATTEC。

“在得到筛选出的小分子化合物后，我们在亨廷顿病的病人细胞、果蝇模型、以及小鼠模型中证实了ATTEC对mHTT的降解作用和对疾病相关表现的拯救作用，并进一步验证了这些化合物的确是按照设想，以类似‘胶水’的机制发挥作用。”鲁伯埙说。

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报告现场。池冬琤摄

探索 的范式转变

除了亨廷顿病舞蹈症以外，自噬绑定化合物是否能够用于清除其它致病分子，治疗其它疾病？

针对这个问题，鲁伯埙说：“ATTEC作为一个普适性、可以拓展的策略，潜在的运用范围是很广的，问题在于如何找到具体的小分子化合物。先前的筛选方法是可行的，但每次都要从几万个分子中选出可用分子，过程非常冗长。”

针对这一问题，鲁伯埙团队提出利用已筛选出的小分子，直接设计自噬绑定化合物的想法。“这是一个更直接、更有效率的方案。利用化学方法，我们可以将已知的探针或结合化合物，和前期工作中已经发现的结合化合物连接起来，从而制造出特定的自噬绑定化合物。”鲁伯埙说。

该团队以脂滴作为研究对象，开发出靶向自噬降脂化合物（LD-ATTEC）来验证ATTEC技术在其它疾病治疗过程中的潜在价值。“脂滴是用来储存我们摄入的中性脂肪的细胞器，在过分累积的情况下，可能会引起类似脂肪肝、心血管等疾病。”鲁伯埙解释说，“因此，我们选择它作为研究对象。”

通过小鼠实验，LD-ATTEC被证明是有效的。在给基因突变的遗传性肥胖小鼠注射了该物质后，小鼠体重在两周内减少了约15%，体脂率、肝脏重量及甘油三酯、胆固醇含量等重要指标也均有明显改善。

改善遗传性肥胖的效果得到证实后，鲁伯埙团队又将研究对象拓展到了细胞内源性脂滴上。

“对很多人来说，肥胖产生的主要原因还是饮食。所以我们接着针对饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎做了类似实验，得到了高度类似的结果，这说明了LD-ATTEC的有效性和普适性。”鲁伯埙说道。

凭借致病蛋白选择性降解新技术ATTEC这一成果，2019年，鲁伯埙与复旦大学合作者费义艳、丁澦、党永军等合作发表的论文入选了《自然》年度十大杰出科技论文。英国帝国理工知名化学教授、英国皇家化学学会和皇家生物学学会会士爱德华·泰德将ATTEC技术称为“范式转变”。

对此，鲁伯埙却说：“真正的范式转变不是光靠这一种小分子胶水就能做到的。ATTEC只是靶向自噬的小分子胶水，其作用仅适用于降解致病物质，还有很多疾病并不是因为突变造成的。这一技术的拓展空间还很大，有更多功能值得开发。目前我们已经初步研发出了小分子胶水的筛选平台，未来可利用这一平台，筛选出更多种小分子胶水，用于治疗其它疾病。”