长期以来，对于晚期食管鳞癌的治疗以单纯化疗方案为主，但患者生存获益有限。近日，中山大学肿瘤防治中心教授徐瑞华团队在晚期食管鳞癌免疫治疗方面取得了前瞻性转化研究成果。相关研究在线发表于国际学术期刊《癌细胞》（Cancer Cell）。

“该研究揭开了晚期食管癌患者接受‘化疗+免疫’治疗的‘黑匣子’，具有可观的转化前景。”论文共同通讯作者、中山大学肿瘤防治中心教授徐瑞华表示，该研究首创构建了一组以基因组特征为依据的食管鳞癌新分型，为晚期食管鳞癌提供了新的免疫治疗决策手段。

全球食管癌年新发60.41万例

食管癌是危害人类健康的重大疾病之一。统计数据显示，全球食管癌年新发60.41万例，年死亡54.41万例。食管癌主要包括食管腺癌和食管鳞癌，其中食管鳞癌最为常见，占全球食管癌的85%。

近年来，多项研究证实了“PD-1抗体（特瑞普利单抗）+化疗”模式用于晚期食管癌一线治疗的疗效。其中，食管癌大型前瞻性Ⅲ期临床研究数据显示，相比于单纯化疗，PD-1抗体联合化疗（紫杉醇+顺铂）一线治疗晚期食管鳞癌患者可以显著改善其无进展生存期和总生存期，降低死亡风险达42%。

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徐瑞华（左五）教授团队合影。赵现延 供图

论文共同通讯作者、中山大学肿瘤防治中心教授王峰表示，PD-L1抗体联合紫杉醇及顺铂的方案已成为晚期食管鳞癌的一线标准治疗方案。然而，不同患者在该方案下的疗效存在差异，亟需有效手段区分在联合治疗中获益和非获益的患者。

徐瑞华团队把目光投向了分子层面的疗效标志物。

“我们的研究建立了以基因组特征为依据的食管癌基因组肿瘤免疫分型分型，找到了影响食管癌患者疗效好坏的生物标志物。”徐瑞华表示，该研究拓宽了晚期食管鳞癌一线“PD-L1抗体+化疗”模式的生物标志物探索方向，为晚期食管鳞癌提供了新的免疫治疗决策手段。

找到新的疗效标志物

既往研究认为，PD-L1表达水平与肿瘤患者PD-1抗体治疗获益有关。徐瑞华团队前期开展了基于PD-L1表达水平的亚组分析，结果显示PD-L1高表达和低表达的患者在化疗基础上联合PD-1抗体治疗均能显著获益。此外，团队对相同领域的五项3期临床试验进行了荟萃分析，进一步验证了这一结论。

研究成果表明，在“PD-1抗体+化疗”的治疗模式下，PD-L1表达水平作为疗效标志物的应用价值有限，亟需寻求更为可靠的疗效标志物。

在此背景下，徐瑞华团队开展了前瞻性临床转化研究，对研究中486名食管鳞癌患者的治疗前肿瘤组织进行了全外显子测序，发现了一组在“PD-1抗体+化疗”模式下可作为疗效标志物的指标。

团队发现，通过表征免疫原性预测免疫治疗疗效的肿瘤突变负荷和仅考虑克隆性突变的肿瘤突变负荷均无法有效预测在食管鳞癌化疗联合PD-1抗体的疗效，这可能与其表征肿瘤免疫原性的准确度不足有关。团队利用拷贝数变异对肿瘤突变负荷进行了优化，提出“新型肿瘤突变负荷”概念。

“这个发现在国际上首次证实，优化的免疫原性指标在联合治疗模式下，可作为可靠的疗效标志物。”王峰说。

据介绍，该研究不仅为食管癌患者找到了疗效更确切、获益更明显的治疗方案，还针对性地提出了晚期食管鳞癌一线“PD-1抗体+化疗”模式的生物标志物探索方向，为解决了哪些患者能够从中明确获益的精准治疗问题。

食管癌有望实现“慢病化”

研究路上推陈出新，中晚期食管癌离治愈还有多远？

由于人类白细胞抗原分子对于抗原的呈递效率同样影响肿瘤细胞的免疫原性，徐瑞华团队同时分析了人类白细胞抗原基因型和化疗联合PD-1抗体获益的关系，同时进一步构成优化的免疫原性指标，提高预测效能。除此之外，团队还鉴定了与化疗联合PD-1抗体耐药相关的基因组致瘤变异。

作为首个面向“PD-1抗体+化疗”治疗模式下晚期食管鳞癌免疫治疗的基因组生物标志物探索，该转化研究进一步通过对免疫原性指标的优化和对耐药相关的致瘤变异事件的系统性鉴定及多维度整合，构建了可以精准预测化疗背景下PD-1抗体治疗获益的食管癌基因组肿瘤免疫分型分型，促进了晚期食管鳞癌免疫治疗的个体化决策。

论文共同第一作者、中山大学肿瘤防治中心副主任医师金颖表示，该研究突破性地将食管鳞癌通过基因测序进行分型，根据不同的基因分型针对性地进行免疫治疗，与传统的化疗相比，徐瑞华团队的免疫联合化疗方法将晚期食管鳞癌患者生存期提高了54%。

徐瑞华说，该研究构建的食管癌基因组肿瘤免疫分型分型，将促进晚期食管鳞癌免疫治疗的个体化决策；同时，为进一步探索更有效的晚期食管鳞癌“免疫-靶向”联合治疗策略提供了新方向。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.03.016