作为人体内数量最多的细胞，红细胞承担着输送氧气和二氧化碳的功能，它穿行于大大小小的血管，有时候还必须折叠自己以穿过那些狭小的毛细血管。这让红细胞“放弃”了自己的细胞核，在人体内满负荷工作大约120天。
至今，科学家还没有完全了解红细胞如何压缩细胞核并将其“推”出细胞之外的全过程。
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红细胞 受访者供图
3月14日，北京大学 学院、北大—清华 联合中心教授李湘盈课题组在《自然—结构与分子生物学》首次报道了人类红细胞终末分化过程中，异染色质的大规模重构可能是染色质压缩的主要贡献力量，且染色质拓扑相关结构域（TAD）发生大规模瓦解，转录因子 GATA1 参与到未瓦解的染色质拓扑相关结构域的维持过程中。这将为理解和促进红细胞相关疾病研究提供理论基础。
“脱去细胞核”的红细胞
红细胞是人体内最活跃的自我更新体系，健康人每日需更新约20亿个红细胞。长期关注红细胞发育与相关疾病研究的李湘盈在接受《中国科学报》采访时说，红细胞发育过程的缺陷会导致许多贫血或再生不良的疾病发生。
例如，骨髓增生异常综合征和巨幼红细胞性贫血等血液病常表现出红细胞分化缺陷。这种缺陷通常表现为终末分化阶段的红细胞的细胞核无法正常压缩。因此，“理解和研究红细胞终末发育中的染色质压缩机制对于相关疾病的研究十分重要。”论文通讯作者李湘盈说。
红细胞发育的过程可以分为多个阶段，包括多个阶段的幼红细胞、网织红细胞和成熟红细胞。在骨髓中，幼红细胞通过不断地分裂和分化，最终形成成熟的红细胞。一个红细胞从幼细胞到成熟细胞大概需要7-10天的时间。成熟的红细胞通常是双凹圆盘形且没有细胞核，因此，在其发育过程中，前体细胞需要经历染色质压缩、细胞核极化等过程，哺乳动物的红细胞最终还要经历“脱去细胞核”的关键步骤，以产生没有细胞核的红细胞。
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红细胞终末发育。受访者供图
李湘盈介绍，科学家早就观察到红细胞在成熟过程中体积变小，伴随着其染色质逐渐压缩，核容量最终减少到原来的1/3。而整个过程中仍然需要保持血红蛋白基因等红细胞功能相关基因的表达。“红细胞发育中的染色质压缩过程是否有一定的程序性规律与机制，以及染色质高度压缩的状态下如何维持基因表达，一直是悬而未决的问题。”李湘盈说。
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光镜下观察到的人类红细胞终末发育的前期（左）和晚期。受访者供图
较早前的研究表明，一些表观因子能够调控这一过程。但是没有在全基因组层面观察染色质浓缩的精细过程。更为重要的是，也没有在全基因组范围内的数据用来寻找染色质压缩的高频位点或趋势变化的规律与原理。
“虽然三维染色质结构在多种细胞中已经被研究，但染色质浓缩的机制和相关的染色质结构域破坏仍然不清楚。” 美国威斯康星大学麦迪逊分校细胞与再生生物学系教授、威斯康星血液癌症研究所主任Emery Bresnick认为，这项研究从基础医学和转化医学的角度来看都具有重要意义。
染色质发生程序性压缩
该团队在人类原代红系培养中分离出高纯度早期成红细胞和晚期成红细胞，而后综合利用 Hi-C、HiChIP 及多种组学技术，首次解析了人红细胞终末发育不同时期的染色质压缩过程。
论文第一作者、北京大学 学院博士后李栋介绍，在染色体结构上有两种不同类型的染色质——异染色质和常染色质。常染色质是指染色体中较为松散的、基因较为密集，转录较为活跃的区域。异染色质则是指染色体上比较致密压缩的区域，这些区域的基因相对较少，它们在细胞分化过程中发挥重要作用，帮助确定细胞的特异性和功能。
而染色质拓扑相关结构域是染色质内一系列区域的聚集，这些区域在空间上相邻且有着共同的调控机制。染色质拓扑相关结构域可以包含多个基因及其调控元件，并在基因调控中发挥重要作用。研究表明，染色质的空间组织对基因表达的调节有着重要的影响，而染色质拓扑相关结构域作为一个基因组的结构特征，可以协调并调节其中基因的表达以及相互作用。
“我们的研究发现，异染色质区域和常染色质区域展示出不同的压缩特征：作为压缩过程的主要参与者，异染色质区域形成超长的区室间的相互作用；而在常染色质区域，伴随着全局的染色质压缩，染色质拓扑相关结构域的部分区域发生瓦解，但仍旧有部分区域保持完整，并发挥着基因调控功能。”论文第一作者、北京大学 学院博士研究生吴帆说。
Emery Bresnick说，这一结果令人惊讶——大量(约60%)的染色质拓扑相关结构域在整个染色质浓缩过程中被破坏瓦解，但红系基因群所处的特定结构域却一直保持完整直到细胞分化结束。红系基因群所处的特定结构域中包含了活性染色质标记（RNA 聚合酶 II和 H3K27ac）以及必需的红细胞转录因子 GATA1，它们应该是这种选择性的重要决定因素。
李湘盈解释说，GATA1是红细胞发育中重要的转录因子，其主要通过结合启动子及调节增强子—启动子相互作用调控红细胞相关基因表达，促进红细胞发育。
但是GATA1在保持红细胞发育的染色质拓扑相关结构域的功能却未见报道。“我们的研究敲除GATA1后，使得这些保持的染色质拓扑相关结构域消失了；我们也分离了发育过程中最终脱出的细胞核，并发现即使是在已经脱出的细胞核中，染色质仍然保持着同脱核前类似的染色质拓扑相关结构域。”李湘盈说。
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红细胞终末分化染色质结构改变示意图。受访者供图
“有趣的是，他们的结果还表明，染色质压缩过程中异染色质重新定位到细胞核外围，并且在染色质浓缩过程中建立了异染色质区域之间的大量远程相互作用，表明这些区域比常染色质区域经历了更剧烈的重组。”Emery Bresnick说。
为体外造血提供理论基础
“李湘盈团队的研究聚焦于重要发育机制——人类红细胞发育染色质凝集过程中的染色质高级结构改变。”Emery Bresnick说，此过程涉及压缩70~80%的细胞核体积，同时在脱核前保持和建立特定的新功能。
李湘盈团队建立了一个原代人类红细胞分化系统来解决这个问题，揭示了红细胞生成中染色质浓缩的基本原则和特征，并且提供了一个发育和疾病中研究染色质高级结构改变的强大模型。
“红细胞脱核前的染色质凝缩以及最终的脱核过程一直是红细胞发育调控机制研究重点，以及提升体外造血效率的关键。”美国纽约血液中心膜生物学实验室主任安秀丽教授认为，该工作为未来研究红细胞终末分化过程中的染色质结构的调控机制提供了有力的数据支撑和理论基础。
安秀丽说，深入理解红系发育终末阶段染色质结构的特异性变化，可以帮助人们全面理解红细胞的脱核过程及其调控机制。而在该工作的基础上明确 GATA1 维持染色质拓扑相关结构域结构的分子机制，寻找新的红细胞终末分化调控靶点及提升体外造血特别是脱核效率，将是值得深入探索的重要方向。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41594-023-00939-3
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