跨国合作打通癌症从基础到临床的研究

伊恩·赫尔曼斯（左一）、李鹏（左二）和罗伯特·维恩克。受访者供图

■本报记者 刘如楠

癌症作为诸病之王，是威胁人类健康的“头号杀手”。继手术、放疗、化疗、靶向治疗之后，利用患者自身免疫系统攻击肿瘤的免疫疗法发展迅速，逐渐成为对抗肿瘤的“第五支柱”。其中，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）能够精准、快速、高效治疗癌症，应用前景广阔。

近年来，在国家自然科学基金委员会（以下简称自然科学基金委）和新西兰健康研究理事会生物医学合作研究项目“含TLR共刺激结构域的嵌合抗原受体T细胞的优化及其抗肿瘤机制研究”支持下，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员李鹏团队与新西兰马拉格汉医学研究所主任医师罗伯特·维恩克团队合作，通过在二代CAR-T中表达TLR2（Toll样受体2）胞内激活结构域，显著提升了实体肿瘤的治疗效果。目前，团队已顺利完成非霍金森淋巴瘤Ⅰ期的临床试验。

“从基础研究到临床研究，看到我们的研究成果帮助到患者，用更少的药物剂量达到更好的治疗效果，我发自内心地感到高兴。”李鹏说。

“这次跨国合作对我们研究所和整个新西兰来说，都是非常重要的，也是富有成效的。”罗伯特·维恩克表示。

缘起：信任是合作的基础

T细胞是人体白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，然后移居到人体血液、淋巴和周围组织器官，发挥免疫功能。T细胞相当于人体内的战士，能够抵御并消灭敌人，如感染、肿瘤、外来异物等。

然而，在战斗过程中，有些肿瘤细胞进化出了“隐身术”，从而逃脱T细胞的追击，快速生长繁殖。

经过多年研究，科学家们找到了应对办法：通过基因工程技术，将T细胞激活，并给它装上“火眼金睛”CAR（嵌合抗原受体），将T细胞这个“普通战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞。CAR-T细胞能够准确识别并杀灭肿瘤细胞，帮助人体恢复健康。

“近年来，肿瘤免疫疗法取得了突破性进展，CAR-T细胞免疫疗法被认为是最有潜力的治愈肿瘤的手段之一，目前已应用于血液肿瘤，如B细胞淋巴瘤、白血病等的治疗中。”李鹏介绍，然而，CAR-T疗法副作用大、复发率高，且对实体瘤治疗效果不佳，这严重限制了其进一步发展。

“我们希望，通过探究机理、优化疗法提高疗效，降低毒副作用，将其扩展到实体肿瘤的治疗中。”李鹏说。

2015年，他带领团队研究发现，TLR2作为天然表达于巨噬细胞等细胞的分子，可以提升CAR-T杀伤肿瘤的功能，且临床治疗中表现出剂量低、副作用小、对髓外肿瘤清除效果好等特点。

同年，李鹏受邀参加澳大利亚免疫学年会新西兰分会，并作了肿瘤免疫治疗相关报告。这引起了新西兰马拉格汉医学研究所教授伊恩·赫尔曼斯的注意，随后双方便开启了合作交流。在伊恩·赫尔曼斯的引荐下，李鹏结识了致力于肿瘤免疫临床研究的罗伯特·维恩克，他有多项肿瘤免疫治疗成果获得新西兰药物管理局的临床试验许可。

“马拉格汉医学研究所与李鹏教授合作多年，我们曾在两国举办了多次交流会议。我们尊重他的团队在科研领域不断创新、敢于尝试的态度，尊重他对临床试验合作的热情，我们喜欢与他共事。”提及这次跨国合作，罗伯特·维恩克对《中国科学报》说。

2017年，经过实地考察访问，罗伯特·维恩克向李鹏发出合作邀请。“新西兰没有CAR-T技术，却有着良好的临床试验条件，希望能将TLR2增强CAR-T疗法的技术引入新西兰。”

彼时，李鹏在国内的临床试验启动不久，希望能有更多的临床研究数据。而马拉格汉医学研究所拥有新西兰最先进、最完善的良好药品生产规范（GMP）细胞疗法生产车间，是开展临床试验的优越平台。

“更重要的是，新西兰的药品生产质量管理规范和标准操作规程与欧洲药品管理局的规定接轨，如果以新西兰为中心，启动CAR TLR2 T细胞的国际多中心临床试验，就能建立起CAR TLR2 T细胞临床试验与国际接轨的桥梁，促进CAR TLR2 T细胞疗法的国际商业转化。”李鹏说。

就这样，二人一拍即合。2019年，双方科学家分别从各自国家获得基金项目资助，正式开启了这项跨越千里的合作。

“自然科学基金委的支持恰逢其时，在课题的推进中发挥了非常重要的作用，不仅加速了我们对机制机理的认识，也促进了临床合作，让我们培养出了多位科研人才，给了我们继续探索的信心。”李鹏说。

共赢：毫无保留地分享交流

随着研究的不断优化，CAR分子结构经历了从一代到三代的演变。

第一代CAR分子在胞内结构域加了CD3ζ分子，相当于给CAR分子增添了一种生存技能；第二代CAR分子在胞内结构域串联了一个共刺激分子，如CD28、4-1BB等，这使得CAR分子在原有基础上又增加了一种新技能；第三代则是串联了两个共刺激分子，进一步提高CAR分子的生命力和战斗力，使其活得更久、杀伤力更大。

李鹏与合作者致力研究的正是第三代CAR-T技术。他们希望深入研究TLR家族促进CAR-T抗肿瘤能力的分子机理，同时开展多中心临床试验，为其日后国际临床转化铺平道路。

“虽然安装了CAR的T细胞已经成为‘超级战士’，但它仍有很大的提升空间。我们不断改造CAR分子，提升其杀死癌细胞的能力，让T细胞能综合运用‘刀枪’‘弓箭’‘毒药’等各种手段与癌细胞作战，同时降低对人体的伤害。”李鹏说。

合作展开后，中新双方根据各自的研究基础和研究兴趣进行分工。在自然科学基金委的支持下，中方团队负责CAR TLR2 T技术体内机制的研究及其在实体肿瘤中的作用和疗效等，新方团队则负责其体外机制的研究和临床数据分析。

“虽说有分工，但在整个合作过程中，我们的研究是相互交叉重叠的，大家毫无保留地分享交流，都以研究目标为导向，不会计较具体工作的划分。”李鹏说。

2020年，突如其来的疫情打乱了他们的合作计划。一些需要双方共同完成的实验、互相派出博士生交流的计划等都不得不暂停。

“无法现场交流，只能依靠电话会议和线上指导。我们通过增加线上交流讨论，实时更新各自的实验进展和问题。”李鹏说。

高效、顺畅的合作让这个国际团队取得了一系列研究成果。在自然科学基金委的支持下，他们揭示了TLR在CAR-T细胞的实体肿瘤浸润、逆转免疫抑制微环境中的调控作用，并通过进一步基因修饰完善CAR TLR2 T细胞，提升其在实体肿瘤中的浸润和免疫微环境逆转功能，从而提升了其在实体肿瘤的治疗效果。他们还总结了降低CAR-T细胞治疗肿瘤副反应的策略，进一步探索CAR TLR T细胞靶向肿瘤异质性，提出预防肿瘤复发的策略和机制。

这些成果陆续登上《自然-通讯》《欧洲分子生物学组织报告》等期刊。依托该项目，课题组培养高级职称人员1名，博士研究生7名、硕士研究生1名。

未来：合作将不断延续

合作正式开启后，新西兰方面的临床试验拉开帷幕。出于科学伦理及监管原因，CAR-T细胞疗法在新西兰的临床试验需要重新设计。

“此前在新西兰没有人接受过这种治疗，我们也不知道会有什么副作用。那段日子，我度过了好几个不眠之夜。”罗伯特·维恩克说，令人欣慰的是，最终的治疗效果良好，当地的淋巴瘤患者甚至不需要入院就能接受完整的治疗，这对于患者及其家属都非常便捷。

李鹏表示，在资金筹措方面，合作伙伴不遗余力地奔走，让他十分感动。

“罗伯特等人除了申请政府科研项目外，还争取到了一位喜剧明星的支持。这位喜剧明星曾经患有淋巴瘤，在美国通过免疫治疗恢复了健康。在明星的支持和号召下，我们又陆续筹措到了更多的临床研究资金。”李鹏说。

2022年11月，中国科学院广州生物医药与健康研究院与新西兰莫里斯·威尔金斯中心共同建立的中国-新西兰生物医药与健康联合实验室正式成立。“我们的合作项目被纳入联合实验室的重点支持项目，这让我们对今后的临床试验充满期待。”李鹏说。

令人振奋的是，合作团队的成果还引起了“CAR-T细胞疗法之父”卡尔·朱恩的关注。下个月，团队将在2023年美国血液学年会上介绍研究成果。

今年8月，CAR TLR2 T细胞治疗非霍金森淋巴瘤Ⅰ期临床试验顺利完成。未来，双方合作的Ⅱ期临床试验也将陆续展开，李鹏和罗伯特对未来充满信心。“我们有一个共同的目标，那就是通过创造安全、有效和可行的治疗方法，给危及生命的癌症患者带来希望。”罗伯特·维恩克说。