研究揭示非经典炎症小体通路活化炎症因子IL-18的分子机制

11月22日，中国科学院生物物理研究所丁璟珒研究组和北京 研究所邵峰团队在《自然》杂志发表论文，发现炎症因子IL-18是非经典炎症小体通路caspase-4/5的生理底物，并进一步揭示了天然免疫通路中caspases识别和活化IL-18的精确分子机制。

天然免疫是机体抵御病原微生物的第一道防线，在清除病原感染和内源危险过程中发挥重要作用。经典的炎症小体(inflammasome)通路通过活化下游的蛋白酶caspase-1，切割底物蛋白GSDMD释放其膜打孔活性，激活细胞焦亡的免疫应答。活化的caspase-1还可以切割另外两个重要的炎症性细胞因子IL-1β和IL-18，成熟的IL-1β与IL-18通过GSDMD在细胞膜上形成的分子孔道分泌到细胞外，发挥其促炎性的生理功能。

细胞内另一类天然免疫受体caspase-4/5/11直接识别细菌的脂多糖（LPS）而寡聚激活，通过切割共同的底物蛋白GSDMD也介导细胞焦亡的发生，这一通路被称为非经典炎症小体（noncanonical inflammasome）通路。与经典的炎症小体通路主要存在于天然免疫细胞有所不同，非经典炎症小体通路还广泛存在于许多非免疫细胞中。此外，Caspase-4/5/11已知的生理底物只有GSDMD，是否还有其它在天然免疫中发挥重要功能的底物并不清楚。

研究人员发现并证明炎症因子IL-18是非经典炎症小体通路活化的caspase-4/5的生理底物，并完整揭示了天然免疫通路中caspases识别和切割Pro-IL-18，以及Pro-IL-18被加工后成熟为有生理功能的炎症因子的精确分子机制。成熟的IL-18重要的生理功能是诱导INFγ的产生，促进Th1型细胞免疫，非经典炎症小体通路识别和活化炎症因子IL-18的发现，也为天然免疫和适应性免疫的对话提供了全新的理解。在临床上，血液中高水平的IL-18与多种自身免疫疾病相关，如特异性皮炎、炎症性肠病和幼年特发性关节炎，这项工作为理解这些自身免疫疾病的发生机制以及开发新的干预策略提供了全新的思路。

邵峰课题组的史旭焱博士与丁璟珒课题组的博士生孙启超为本文共同第一作者，邵峰研究员和丁璟珒研究员为本文的共同通讯作者，该研究得到中国科学院战略先导科技专项、国家自然科学基金委、科技部、中国医学科学院、中国科学院青促会和腾讯新基石等项目支持。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06742-w