科技日报合肥11月13日电 （记者吴长锋）13日，记者从中国科学技术大学获悉，该校 与医学部田长麟教授课题组首次解析了人源钙离子敏感受体（CaSR）与下游信号传导蛋白Gq的高分辨三维复合物结构，结合细胞信号转导和核磁共振（NMR）揭示了CaSR蛋白受激动剂、正向别构调节剂等分子非对称激活的分子机制，相关研究成果日前在线发表在《细胞研究》杂志上。
CaSR是C家族G蛋白偶联受体（GPCR）的一员，广泛分布于甲状旁腺、肠道、骨骼和肾脏等组织器官中。CaSR感应血液中钙离子的浓度，并通过平衡钙离子的吸收和外排从而维持人体中的钙离子平衡。由于钙离子参与信号传递、凝血、肌肉收缩、骨骼生成等众多重要生理活动，因此CaSR维持血钙稳定对人体生命活动至关重要，其功能异常将会导致各种疾病。同时，CaSR是人体中非常重要的药物靶标蛋白，目前已经有多个正向变构调节剂药物成功获批上市，它们分别结合在CaSR受体不同的靶点上，CaSR激活的分子机制研究将进一步助力靶向该受体的药物研发。
此前，国际上多个课题组也相继提出了对称激活假说以及非对称激活假说。然而，由于缺少CaSR与下游信号蛋白G蛋白三聚体的复合物高分辨结构，其完整的激活机制仍然缺失。
经过近两年多的努力，田长麟教授课题组成功获得了CaSR-Gq复合物的高分辨冷冻电镜三维结构，结合细胞信号转导和NMR等实验揭示了CaSR在激活状态下结合Gq并启动下游信号传导的非对称激活机制。CaSR-Gq复合物结构也是目前第一个C家族GPCR与Gq结合的三维结构，揭示了其独特性。
综合前期的研究成果，研究人员提出了完整的CaSR非对称激活机制，这一研究成果将完善人们对C家族GPCR激活机制的理解，同时为靶向CaSR的精准调控药物研发提供了重要理论基础。
（原标题：钙敏感受体非对称激活的分子机制首次揭示）
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