超越传统抗生素打造对付超级细菌的武器库

?

噬菌体（绿黄色）攻击细菌（蓝色）。图片来源：物理学家组织网

?

CRISPR-Cas系统可以在精确位置剪切DNA。图为一种Cas酶（深粉色）正准备切割目标DNA链（蓝色），切割点为黄色。图片来源：趣味科学网站

传统抗生素会使细菌产生耐药性，耐药性的产生使正常剂量的抗生素不再发挥应有的杀菌效果，甚至使药物无效，对人们的健康构成了日益严重的威胁。2019年，对抗生素产生耐药性的“超级细菌”直接导致全球约127万人死亡。

美国趣味科学网站近日报道，科学家正在研究超越传统抗生素的方法，寻找不会助长“超级细菌”崛起的新武器，包括能杀死细菌的病毒、在原核细胞中发现的CRISPR、能杀死细菌的分子等，其中一些已在患者身上开展了测试。

利用噬菌体对抗细菌

1928年发现青霉素之前，抗生素的一种“替身”被首次提出，这就是所谓的噬菌体疗法。噬菌体是能够感染细菌的病毒，通常通过入侵细菌的细胞并从内部将其分裂来杀死细菌。

噬菌体还可迫使细菌“缴械投降”。大肠杆菌体内有一种作为“外排泵”的蛋白质，可以将抗生素泵出细胞。为渗透进大肠杆菌体内，噬菌体会利用“外排泵”，如果大肠杆菌试图改变这种泵来躲避噬菌体的攻击，就会降低其泵出抗生素的能力。

耶鲁大学噬菌体生物学与治疗中心主任保罗·特纳指出，与抗生素不同，细菌不太可能对噬菌体疗法产生广泛的耐药性，因为噬菌体的标靶甚至比窄谱抗生素还要窄得多，仅仅靶向一种或几种菌株中发现的蛋白质。此外，尽管目标细菌仍然可进化出针对单个噬菌体的耐药性，但通过选择正确的噬菌体组合，可使细菌的毒力降低或对抗生素的易感性增加。

用“基因魔剪”增强噬菌体

有“基因魔剪”之称的CRISPR技术作为一种强大的基因编辑工具闻名于世，它实际上改编自许多细菌中发现的免疫系统：CRISPR-Cas，科学家正在探索使用CRISPR-Cas来切割细菌细胞的DNA。

这一方法的真正魅力在于它是一种序列特异性工具，这意味着它只靶向目标DNA，而不是其他细菌中存在的序列。因此，一旦在患者身上施用，CRISPR就会进入、攻击并杀死那些拥有特定序列的细胞。

如何将CRISPR-Cas导入正确的细菌体内？多个研究团队正在测试不同的递送方法，但目前最好的策略似乎是将CRISPR机制装载到感染目标细菌的噬菌体中。美国一家生物技术公司目前正在约800名受试者身上测试CRISPR增强的噬菌体疗法，这种方法结合了噬菌体的杀菌能力与CRISPR-Cas破坏细菌基因的能力。与无CRISPR的噬菌体疗法一样，科学家需要确定该疗法的安全性以及适当的剂量。

设计分子杀死细菌

除了噬菌体和CRISPR，科学家也在开发其他抗生素替代品，如杀菌肽（蛋白质组成的短链）和酶（启动化学反应的特殊蛋白质），这些分子可以通过靶向不易对其攻击产生抵抗力的细菌蛋白质，杀死范围非常窄的细菌。

实验室制造的肽核酸（PNA）分子是最有前途的候选者之一。这些分子可被编程，阻止细菌细胞构建对其生存至关重要的蛋白质。PNA通过锁定特定的信使核糖核酸（mRNA）来实现这一点，mRNA是携带构建蛋白质指令的遗传分子。不过，PNA自身无法进入细菌细胞内，因此通常需要附着在其他容易穿过细菌细胞壁的肽上，“搭便车”进入细菌细胞。

通过靶向细胞在不伤害自身的情况下无法改变的蛋白质，PNA可以避免引发耐药性。科学家还可以对这些分子进行遗传编辑，使其靶向直接导致抗生素耐药性的蛋白质。

被称为溶素的酶是另一种有前景的治疗选择。在自然界中，噬菌体使用溶素从内部分裂细菌。它们就像小刀，切开细菌细胞的外壁，露出细菌的“内脏”。这些“分子小刀”不太可能引发耐药性，因为细菌不能轻易改变溶素靶向的基本细胞壁成分。

溶素在与细菌“狭路相逢”时会迅速杀死细菌，而且它们可精准杀死某些类型的细菌，对其他类型的细菌则“视而不见”。此外，科学家可以在实验室中对溶素进行调整，改变它们靶向的细菌，增强它们的效力并提高它们在细菌体内的耐久性。