35岁博士一项成果磨6年：科研中“试”的过程非常熬人

由于灌水的机器发生故障，张智辉养了两年多的实验鼠全废了。看着眼前被挤爆的水袋和奄奄一息的小鼠们，他眼前一黑，顿时不知所措。

这意味着，张智辉关于裸鼹鼠长寿机制的研究进度至少要往后延半年。

尽管3年后，这位来自美国罗切斯特大学的博士生还是顺利将成果发表在了Nature上，但回忆起博士三年级时这场祸起动物房的意外，他仍心有余悸。

这是张智辉读博以来最重要的成果之一。他花了近6年时间，在全世界首次将来自长寿物种的长寿机制转化至短寿物种上，成功验证了高分子量透明质酸可帮助其他物种抗癌，延长健康寿命。

这个漫长又波折的科研故事，得从一间藏着很多“老神仙”的实验室讲起。

张智辉

实验室里的“老神仙”

研究衰老的实验室，大多喜欢选择一些短寿的模式生物做实验，如线虫、果蝇和小鼠等。因为实验周期短，获取资源比较方便，能更快做出成果。但在罗切斯特大学有这样一间实验室，却“反其道而行”，净找些动辄活好几十岁的长寿物种来研究，如平均寿命40岁以上的裸鼹鼠、能活200多岁的弓头鲸等。

这间实验室的负责人是生物系教授Vera Gorbunova，她也是罗切斯特大学衰老研究中心的联合主任。Vera教授在DNA损伤修复领域非常出名，但对很多年轻人而言，她实验室这些珍贵的“老神仙”样本则更具吸引力。

Vera Gorbunova 图源网络

张智辉便是慕名而来的学生之一。6年前，他就对这间独特的实验室有所耳闻，还打听到Vera Gorbunova本人的科研直觉非常敏锐，一直活跃在衰老研究最前沿，并且能给予学生很大的科研支持。研究方向、实验室氛围和导师风格都是他的“理想型”，于是，张智辉便申请了Vera的博士。

实验室合影（张智辉为右一）

由于实验室规模较大，Vera平时工作又忙，所以她对学生基本采取“放养”模式，很少直接干预他们的课题，同时给予各个课题最大的支持与辅助。尽管同门众多，但每个人做的课题都各不相同，所以彼此间互不竞争，合作居多。这种“又卷又松弛”的氛围很对张智辉的胃口：“我本身就是很‘佛系’的人，不喜欢和别人争，主要也争不过。”说着，他腼腆地笑了起来。

张智辉最感兴趣的是裸鼹鼠。事实上，裸鼹鼠是衰老领域的“明星物种”，它不仅能健康地活到40岁，甚至在死前一年还能生育，是人类研究长寿机制的优质样本。

Vera的实验室多年来一直对裸鼹鼠的抗癌及长寿机制进行深入的研究。在此前的研究中，团队对裸鼹鼠的细胞做了原代培养，发现相比于小鼠细胞，裸鼹鼠的细胞抗癌变能力极强。而高分子量透明质酸又是这种抗癌能力的关键。

这种透明质酸在所有动物的体细胞内都存在，只是表达量各有不同。从那时起，科学家们就已经意识到细胞内的透明质酸含量和动物的健康寿命之间可能存在紧密关联。

在张智辉进入实验室前，实验室刚刚成功建立了过表达裸鼹鼠透明质酸合成酶（nmrHAS2）的转基因小鼠模型，为张智辉之后的研究打下了基础。

针对这批小鼠，张智辉首先花了两年左右的时间建立它们的长寿曲线，发现转基因让雌性小鼠的平均寿命延长了9%左右，而雄性小鼠的最大寿命也延长了14%左右。

更令人感到惊喜的是，产生更多的大分子量透明质酸让小鼠有了更好的抗癌能力。转基因小鼠自发性癌症和化学诱导性癌症的发生概率都得到了极大降低。

看来，来自裸鼹鼠的透明质酸合成能力的确能让其他物种的寿命延长，但是为什么呢？接下来，张智辉需要解释其中的原因。

“机制难寻，肠道菌群”

花了3年多，张智辉最终揭示了小鼠的长寿机制。

对这些小鼠进行研究时，他激动地发现转基因小鼠在衰老过程中有着更低的炎症水平，而与衰老相关的慢性炎症被认为是很多衰老相关疾病的重要诱因。更低的炎症水平正是nmrHAS2小鼠拥有更长健康寿命的关键！

回想起大分子玻尿酸的生理功能，张智辉首先找到了大分子玻尿酸起作用的两条关键路径，分别是：第一，大分子玻尿酸可以直接中和自由基，从而保护体细胞免受氧化损伤，这样在小鼠衰老过程中会有更少的损伤细胞积累，从源头上降低了衰老相关炎症的水平；第二，大分子玻尿酸可以直接作用于小鼠的免疫系统达到免疫调控作用，在衰老过程中防止免疫细胞过度激活以达到抗炎症的目的。

在之后的研究工作中，张智辉更是有了一个惊奇的发现：大分子玻尿酸在小鼠体内自体合成后，竟然可以激活肠道的干细胞，促进肠道健康。

“大家有句玩笑话叫‘机制难寻，肠道菌群’，近三四年很多文章都证明了动物在衰老的进程中，肠道的屏障作用会降低，肠道里的微生物就会进入到血液循环里面，造成炎症反应。”张智辉解释道。

但他在小鼠身上印证玻尿酸与肠道干细胞之间关系的过程充满了戏剧性。

一开始，张智辉只是测试了一下小鼠肠道的通透性，得到了一个很好的结果后，再慢慢筛选，看到底是哪种细胞引起小鼠的肠道通透性表现更好，最后发现转基因小鼠中帮助形成肠道屏障功能的杯状细胞和潘氏细胞数量都有明显上升。

由于这两种细胞都是由肠道干细胞分化而来，所以他又检测了干细胞的数量，可惜的是，转基因小鼠并没有更多的干细胞。

此时的他并没有放弃。他分离了不同年龄段小鼠的干细胞，在体外进行了类器官的培养，发现肠道干细胞活性会随着小鼠衰老的过程逐渐降低。在把老年对照组小鼠的干细胞用玻尿酸处理过后，张智辉惊讶地发现，那些失去功能的干细胞被再次激活了！

也就是说，大分子玻尿酸可以通过维持小鼠肠道干细胞的干性，来维持衰老过程中肠道的屏障功能，从而降低衰老相关炎症水平，延长小鼠的健康寿命。

张智辉拍摄的裸鼹鼠

“科研的英文很妙，叫‘research’，就是反复探寻。实际上这条路是没有捷径的，很多时候，你必须自己一遍遍去试。”他说。

这个“试”的过程非常熬人。在张智辉所在的基础生物学领域，花5至6年时间磨出一项有质量的研究是很常见的情况。更别说过程中可能会遭遇一些令人崩溃的突发状况了。

博士三年级时，张智辉就曾经历过这样的崩溃瞬间。由于灌水机器发生故障导致鼠笼水袋泄漏，他养在学校动物房的一批两年龄小鼠全部无法被用于后续实验了。

“我等了两年，就要等到用这些小鼠做实验了，发现全部都不能用了。”再讲起这起事故，张智辉脸上平静了许多。在他看来，做动物衰老实验就是这样，需要有足够强的抗压能力和规划能力。

“做小鼠衰老实验的话，你现在就得计划到两年后的实验，要为两年后的实验准备足够多的小鼠，以应对各种风险。”他说。

爱拍照的慢性子

张智辉是云南昆明人，2007年考入云南大学 与技术基地班，2011年进入北京协和医学院攻读硕士研究生，2014年夏天毕业后，进入云南省疾控中心工作。

本科及硕士期间，张智辉还没能体会到做科研的乐趣，直到工作半年后才发觉，科研才是最适合自己的道路。“工作一直在重复同样的事情，那个时候才意识到，做研究是多么有意思，因为你每天都可以做全新的东西。”于是，张智辉辞职了，脱产申请博士。

“我硕士是做丙肝病毒疫苗开发的，工作以后主要做艾滋病防治工作，从这些经历中我吸取到的经验就是，与其花时间花钱去治疗一个疾病，不如去预防一个疾病，这样成本更低。”

于是，张智辉才选择进入衰老领域。

张智辉

张智辉身上有种难得的舒展，和他聊天，仿佛时间都慢了一点。

从2017年出国读博至今，由于疫情及签证的缘故，他已经有6年多没回家了。但好在他是和妻子一起出国的，就读于同一院系的两个年轻人相互支持，彼此陪伴，也悉心经营着科研之外的小日子。

张智辉是名摄影爱好者，他经常为实验室的动物们拍摄写真，同时，还会为爱好汉服的妻子拍摄一些美丽的照片。在他的镜头下，时间的纹理变得细腻而悠长，久居实验室的裸鼹鼠似乎也有了表情。

张智辉拍摄的照片

接下来，张智辉和实验室的伙伴们也许会将“镜头”锁定到其他的长寿生物。他联系了一间跟计算生物学和比较生物学交叉的实验室，想继续做博后。

“现在这个时代，学科交叉很重要。目前我还不足以完全独立，博后阶段我还想学更多的新技术和实验方法，多和交叉领域的人沟通交流，然后我也要往多个方向发展，这样才容易产生新的思路、新的成果。”

譬如靓汤需要慢炖，张智辉的科研之路也是如此。不慌不忙，稳扎稳打，继续驶向下一个彼岸。

论文链接：

10.1038/s41586-023-06463-0

*文中除注明外均为受访者提供