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自然界中，为了生存和繁衍，生物个体需要不断地获取食物和水等必需的资源，同时也要时刻躲避外界威胁以保护自身的安全。在危机四伏的环境中探索以获取各种“生存资源”，是动物的一种本能需求。而如何维持危险探索（risk exploration）与防御行为（defensive behavior）之间的平衡，是实现这一目的先决条件。

人类社会亦是如此。为了寻求生存和发展，人们必须从自然中探索新的可开发资源。正常情况下，人们会将“风险”和“安全”维持在合理的区间内，而某些疾病（如新奇恐惧症、创伤后应激障碍、焦虑症、精神分裂症等）的出现会打破上述平衡，患者往往表现出对特定环境或对象的过度恐惧或防御异常，最终导致不堪设想的后果。

那么，调控 “危险探索”和“防御行为”平衡背后的机制是什么？

北京时间11月1日，一项发表于《细胞报告》的研究揭示了背侧海马-背外侧隔核-背内侧下丘脑（dCA3-dLS-DMH）环路对“危险探索-防御行为”平衡的调控机制，不仅将为深入理解本能行为之间的相互作用提供新的实验和理论依据，还将为基于海马损伤的神经精神疾病（如癫痫、焦虑等）的诊疗研究提供新的思路。

该研究由中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所王立平研究员和鲁艺研究员团队完成。深圳先进院脑所钟成副研究员和王璐璐助理研究员为论文共同第一作者，王立平研究员和鲁艺研究员为该文章的通讯作者，深圳先进院为第一单位。

背侧海马参与危险探索和防御行为的调控

在危险区域进行主动探索是生物个体的一种本能行为。为了探究危险探索和防御行为之间的平衡机制，研究人员采用了捕食者威胁测试（predator threat test，PTT）的行为学范式。

该研究中，研究团队将小鼠分别放置在安全区域（home chamber，HC）、危险区域（narrow corridor，NC）和装有捕食者的极度危险区域（test chamber，TC）。有意思的是，研究者发现即使是捕食者存在的情况下，小鼠仍然会主动离开安全区域（HC）对危险区域（NC+TC）进行探索（即危险探索）。当小鼠确认了危险信息之后，会迅速逃回安全区域。

“在这个过程中，小鼠表现出了危险探索行为和防御行为之间的反复切换，实现了对环境信息的不断更新。因此，采用捕食者威胁测试的实验为我们研究‘危险探索’和‘防御行为’的平衡机制提供了很好的行为学支撑。”论文共同第一作者钟成表示。

在PTT范式中，借助在体电生理、光遗传、化学遗传等技术，研究者发现，小鼠背侧海马中一类谷氨酸能神经元活动的增强，预示着小鼠将启动危险探索行为，而这群神经元活动的降低则伴随着小鼠防御行为的发生。

“我们熟知的海马体通常与记忆功能相关，而海马结构在空间上分为背侧和腹侧两部分，背侧海马主要执行空间认知和定位相关的功能。在研究中我们发现背侧海马参与危险探索和防御行为的调控。”钟成解释。

通过选择性激活小鼠的背侧海马的谷氨酸能神经元或γ-氨基丁酸能神经元，研究团队发现能够双向调节小鼠的危险探索和防御行为，证实了背侧海马在调控“危险探索-防御行为”平衡中的重要作用。

“危险探索-防御行为”平衡的神经机制

研究团队综合利用神经环路示踪、光遗传以及电生理技术，成功解析了一条从背侧海马的谷氨酸能神经元（dCA3^Glu）到背外侧隔核的γ-氨基丁酸能神经元（dLS^GABA）再到背内侧下丘脑（DMH）的神经环路。随后，研究者发现dCA3^Glu神经元和dLS中高发放频率的神经元放电在面对捕食者威胁时降低，而DMH中低发放频率的神经元放电在面对捕食者威胁时升高。上述结果证实了dCA3^Glu-dLS^GABA-DMH环路参与小鼠的探索和防御行为。

图说：dCA3-dLS-DMH环路调控“危险探索-防御行为”平衡 来源：研究团队供图

本能防御行为的产生往往伴随着生物个体内在状态的改变，而DMH通常被认为参与对觉醒水平的调节。研究者发现，激活dCA3^Glu-dLS环路能够显著增强小鼠的探索行为并抑制防御行为；激活dLS^GABA-DMH环路对小鼠的探索行为无明显影响，但显著降低了小鼠的心率并抑制了其防御行为。这一现象提示了dCA3将危险探索信息通过dLS传递至DMH，通过改变小鼠的觉醒水平进而调控防御行为的输出。

以此为基础，研究者发现了危险探索和防御行为之间的负相关关系，并且通过选择性地激活或者抑制dCA3^Glu-dLS^GABA-DMH环路可以实现对“危险探索-防御行为”平衡的双向调控。

论文共同通讯作者王立平表示，该研究深入揭示了调控“危险探索-防御行为”平衡的神经环路机制，为深入理解本能行为之间的相互作用提供新的实验和理论借鉴。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111570