徐瑞华团队牵头

食管癌免疫治疗研究获重大突破

9月15日，中山大学肿瘤防治中心新闻发布会现场。高寒摄

徐瑞华团队合影。杨森摄

由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队牵头，联合四川省肿瘤医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院、上海胸科医院等60家单位，共同完成了一项大型前瞻性III期临床研究（ESCORT-1^st），创新了国产免疫药物卡瑞丽珠单抗联合化疗在晚期食管鳞癌一线治疗方案，显著改善了食管癌患者的生存。相关研究9月14日发表于《美国医学会杂志》。

据世界卫生组织统计，我国每年新发食管癌病例数和死亡病例数占全球一半以上。与欧美国家以腺癌为主的病理特征不同，我国 90%以上食管癌病理表现为鳞状上皮细胞癌。对于晚期食管鳞癌患者，目前的一线标准治疗是双药化疗，但是单纯化疗疗效欠佳，有效率在30%左右，中位生存时间不足一年，亟需为中国食管癌患者探索更有效的治疗手段以延长生存期。

PD-1（程序性细胞死亡蛋白-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是一种新型的免疫治疗方法。PD-1抑制剂可与人PD-1受体结合并阻断PD-1/PD-L1通路，恢复机体的抗肿瘤免疫力，发挥强大的抗肿瘤作用。在其他癌种中的研究表明，PD-1抑制剂联合化疗有可能进一步提高疗效，但在食管鳞癌中尚缺乏相应证据。为此，徐瑞华牵头进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的ESCORT-1^st研究，以期评估PD-1单克隆抗体（卡瑞利珠单抗）联合紫杉醇和顺铂对比安慰剂联合紫杉醇和顺铂用于晚期食管鳞癌一线治疗的有效性和安全性。

2018年12月3日至2020年5月12日，研究共入组596例受试者，按照1:1随机入组，分别接受PD-1抗体联合紫杉醇和顺铂或安慰剂联合紫杉醇和顺铂治疗，6程后接受PD-1抗体或安慰剂维持治疗，最长时间达2年。研究的主要终点是无进展生存（PFS）和总生存期（OS）；次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。

结果显示，与安慰剂＋化疗组相比，PD-1抗体联合化疗可显著延长晚期食管鳞癌患者的中位生存期（mOS，15.3个月 vs 12.0个月， P＝0.001）和中位无进展生存期（mPFS，6.9个月 vs 5.6个月， P<0.001），改善客观缓解率（ORR，72.1% vs 62.1%）和中位缓解持续时间（mDoR，7.0个月 vs 4.6个月），且具有良好的安全性。结果表明，PD-1抗体联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管鳞癌患者，较标准一线化疗，可显著延长患者的无进展生存期和总生存期。

“ESCORT-1^st研究是首个针对食管鳞癌一线免疫联合治疗的临床研究。”该论文第一作者、中山大学肿瘤防治中心副主任医师骆卉妍表示，该研究具有多方面的重大意义和价值。首先，这是一项完全针对食管鳞癌而不包括腺癌的随机对照研究，食管鳞癌和腺癌的生物学特征差异很大，因此该研究的结果对食管鳞癌具有更重要的价值；其次，在对照组治疗方案的选择上，充分考虑了不同化疗药物的免疫激活效应，选择了与免疫联合协同疗效更好的化疗方案-紫杉醇+顺铂代替欧美常用的5-Fu+顺铂作为对照；其三，该研究使用的是我们国家医药企业自主生产的免疫药物。

据介绍，在研究设计之初，主要研究者徐瑞华就进行了全面的考量和严谨的分析，研究的设计和研究的质量都非常出色，因而被国际学术界充分肯定。该研究不仅证实了免疫联合化疗对于晚期食管鳞癌患者的有效性，更是取得了目前一线治疗最长的总生存时间（15.4个月）和最高的有效率（72.1%），研究为食管癌的免疫联合治疗增添了新方案，改写了食管癌的治疗指南，并且为食管癌新辅助治疗的探索指明了方向。

目前对于局限期的食管鳞癌，标准的治疗模式是术前同期放化疗后进行根治性手术切除。这一模式不良反应明显，患者出现并发症的比率较高。该研究高达72.1%的有效率，提示免疫联合化疗有可能取代同期放化疗而成为术前新辅助治疗的新策略，这也给予研究者更大的信心去开展后续的临床研究，进而推动整个食管癌治疗格局的重大改变。

“针对中国国情、使用国产药物、为中国食管癌患者带来更有效的治疗，是本研究最突出的特点。”该论文通讯作者徐瑞华表示，该研究开拓了精准免疫治疗新领域，推进了国际肿瘤免疫治疗的进步，也证明了中国研究者在国际肿瘤免疫治疗研究领域已开始发挥引领作用。

相关论文信息：https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2784143