新药上市奇遇记：FDA的妥协是为了谁？

“这不是FDA第一次跟专家委员会的投票结果反着来，但就我所见，这是第一次没有一个专家支持新药，但FDA却批准了它。”曾在多种疾病领域咨询委员会任职的华盛顿大学名誉教授Scott Emerson，如此描述一种新型药物的神奇际遇。

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，加速批准渤健（Biogen）公司开发的治疗阿尔茨海默病新药Aducanumab（商品名Aduhelm）上市，但这一决定引发了轩然大波。

“FDA对这个药物的批准是个好消息，看起来更像是科学和政治的一场‘妥协’。”专家在接受《中国科学报》采访时表示。为什么在阿尔茨海默病的药物研发中，会出现如此特殊的情况？这种“妥协”，究竟是福是祸呢？

新药在争议中诞生

长期以来，阿尔茨海默病被视为一种蚕食人类心智的“绝症”。科学界和医药界屡屡向这种疾病发起挑战，但绝大多数都铩羽而归。

在这样的大背景下，阿尔茨海默病新型药物Aducanumab的初登场备受瞩目。2016 年 9 月，《自然》杂志以封面文章的形式报道了这种药物的Ⅰ期临床试验结果，确认这种药物能有效清除β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。

Aβ毫无疑问是阿尔茨海默病研究历史上的“焦点明星”。研究显示，几乎所有阿尔茨海默病患者的脑细胞中，都会有不同程度的淀粉样蛋白沉积，这种沉积能直接毒害细胞、破坏神经传递，在病程进展中发挥着非常重要的作用。

“目前已经上市的阿尔茨海默病药物，只能有限改善患者记忆力下降、神经元损伤等症状，却无法直接干预疾病的进程。”华西医院心理卫生中心副主任、主任医师况伟宏对《中国科学报》说，“但人们一直不满足于‘对症治疗’，而希望实现‘对因治疗’，也就是直接从阿尔茨海默病的致病机理入手，从根本上遏制病程发展。”

因此，人们非常期待Aducanumab能成为“史上第一个攻击疾病过程而不仅仅是缓解症状的阿尔茨海默病治疗方法”。为此，FDA 允许渤健直接跳过Ⅱ期临床试验，开启了两项Ⅲ期临床试验。

结果并不乐观，两项试验数据相互矛盾，一项试验称高剂量组患者的认知水平有所改善，另一项试验则显示完全没有减缓认知水平的下降，高剂量组的部分评分反而更差一些。2019年3月，这两项Ⅲ期临床试验被提前终止。

2020年11月召开的一场专家组会议上，11位顾问专家中的10人认为“没有足够证据支撑Aducanumab可以缓解认知能力下降”，还有一人投票表示“不确定”。

然而，在近乎清一水的反对票前，FDA仍然顶住压力，为Aducanumab采用了加速审批途径，引起了巨大的争议和担忧。

FDA为何“妥协”？

FDA在声明指出，Aducanumab的加速批准是基于它对“替代终点”的影响，即它一致地降低患者大脑中淀粉样蛋白的水平，“较有可能预测”对患者的临床获益。

简单来说，就是批准这个药物，并不是因为它表现出了明确的治疗效果，而是因为它减少了被认为是阿尔茨海默病重要病理特征的Aβ沉积，所以认为它“有可能”对患者有好处。

对这个逻辑，上海交通大学阿尔茨海默病诊治中心主任肖世富持保留意见：“不管一种药物采用了什么原理，最终的标准都应该是让患者获益。具体到阿尔茨海默病，就是患者的认知水平、生活功能、精神行为异常和生活质量得到改善。”

“现在这个结果，看起来更像科学和政治之间的一种妥协。”况伟宏则直言，“即便是FDA这样一个本应中立的认证机构，似乎也受到了来自公众和社会的压力。”

要理解这种压力，还要从阿尔茨海默病药物研发的困境说起。阿尔茨海默病被称作医学研究的“百慕大”。近几十年来，人们针对这种疾病的两大病理假说——Aβ假说和Tau 蛋白假说，开展了一系列药物研发，但均告失败。

“如果一直失败下去，看不到希望，药企甚至科学家真的可能会放弃在这个方向上的努力，那将是人类的巨大损失。”况伟宏说，“FDA这次给新药开绿灯，也显示了一种态度：基于Aβ等机制的阿尔茨海默病新药研发，至少现在还不能停止、不能放弃。”

北京协和医院教授张振馨也认为，尽管效果不尽如人意，但该药的批准是一个“好消息”，给患者带来了新的希望，鼓励科学家和医学家，以及企业继续投入力量去研究。“该药针对了一个重要的病理改变，只要药物安全无害，不妨当成给大家的一个机会。”

正如阿尔茨海默病协会首席执行官Maria C. Carrillo博士所说——“历史告诉我们，首个新类型药物的获批会激励整个领域，激发对创新疗法的投入和鼓励更大创新。”一部分人相信，FDA对Aducanumab的特别优待，可谓用心良苦。

但另一些人担忧的问题，也同样无法回避。耶鲁大学医学院的FDA监管政策专家Joseph Ross强调，这意味着医疗保险提供者和患者将为一种未经可靠疗效证实的疗法埋单。

未来曙光会在何方？

“脚本很好，可惜唱得不动听。”况伟宏多次表达对这个新药的遗憾：“它实现了人们梦寐以求的经典机制：阻断或消除Aβ沉积，但在改善患者的症状上，却表现不佳。”

事实上，Aducanumab的临床疗效表现，也让很多人开始反思：Aβ假说对阿尔茨海默病药物研发的意义究竟是什么？

张振馨团队曾开展多年调研，发现Aβ沉积和阿尔茨海默病的关系比人们想象中更为复杂：有些人的认知量表得分和正常人一样，但大脑中已经出现了明显的Aβ蛋白沉积，甚至神经元、海马体已经受损，出现脑萎缩的迹象。

在张振馨看来，这并不意味着通过Aβ假说来寻找治疗方法的思路不对，反而恰恰说明，Aβ假说仍然有巨大的探索空间。过去的问题在于一方面，我们对该疾病并不完全了解；另一方面评价方法不完善，过去评估药物是否有疗效，通常使用认知功能量表。但该量表多是针对中重度患者的，并不能准确地反映出轻度患者的状态，问题很简单，需要重新设计。

她也表示，要想真正攻克阿尔茨海默病，仅仅面向Aβ等单一靶点可能是不够的，应该拓展思路，把更多潜在的影响因素考虑进来。

“就像艾滋病的鸡尾酒疗法，同时使用多种抗艾滋病病毒药物，效果更好，这种理念是未来努力的一种方向。”况伟宏指出，阿尔茨海默病未来的破局之道，或许可以从多种机制共同干预入手，例如联合对Aβ、tau蛋白等异常蛋白沉积物有清除作用的药物，对线粒体功能损伤等有保护作用的药物，以及各种非药物疗法，开发一系列综合性的治疗方案。

此外，张振馨强调，鉴于人类应对阿尔茨海默病的手段依然局限，还是应该把战线前移，早诊断、早干预十分关键，做好全生命周期的“全病程管理”。