安徽医科大学教授曹云霞团队近期与清华大学医学院副教授那洁团队、首都医科大学李琳博士合作，发现了受精卵第一次卵裂障碍的致病基因CHEK1突变及其引起女性不孕的机制，并寻找到了潜在的治疗方法，为此类特殊病人的不育症治疗提供了新思路。该成果日前发表于《蛋白质与细胞》。

受精卵卵裂障碍家系中CHEK1突变的显性遗传

不孕不育影响着全球12%至15%的育龄期夫妇，即使体外受精技术快速发展，仍有相当比例的不孕夫妇无法实现成功孕育子代的愿望。

今年，联合研究团队在临床上发现一个表现为受精卵卵裂失败的女性不孕家系，并通过全外显子测序分析找到潜在的致病突变CHEK1 R442Q。该家系中女性不孕症患者均携带CHEK1的杂合突变，呈常染色体显性遗传。突变携带者除表现为不孕外，无其他疾病史，其他体细胞及身体功能均未受影响。

引入Chk1突变蛋白小鼠的受精卵发生第一次卵裂障碍的比例增加

联合团队进一步研究发现，作为DNA损伤检查点激酶，当细胞中发生DNA损伤时，CHEK1激酶活化，阻止细胞周期向下进行并启动修复程序，直到DNA错误修复或细胞凋亡。研究人员克隆了对应的小鼠Chk1突变mRNA，并通过显微注射的手段将其引入小鼠受精卵，突变的Chk1蛋白造成半数以上小鼠受精卵第一次有丝分裂的阻滞。升高的CHEK1激酶活性使得第一个有丝分裂检查点阈值过高，在不存在DNA损伤或错误的情况下，细胞周期依然无法向下进行。

低剂量CHEK1抑制剂能“挽救”发育阻滞的小鼠受精卵

为了寻找此突变造成的不孕症的解决方案，他们进一步利用CHEK1的抑制剂处理引入突变Chk1蛋白的小鼠受精卵，经处理的受精卵进一步发育的比例大大提升，并可以在移植后出生健康的子代。研究表明，低剂量的CHEK1抑制剂处理没有造成更多DNA损伤，也并未造成显著的转录组改变。

CHEK1导致受精卵发育阻滞机制及干预示意图

这一成果揭示了人类早期胚胎第一次有丝分裂对DNA损伤检查点调控极其敏感，并提供了因CHEK1蛋白活性失调造成不孕症的潜在解决方案。

相关论文信息：https://doi.org/10.1007/s13238-021-00844-9