近日，哈佛大学医学院丹娜·法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）教授Adam Bass研究团队在学术期刊《肠病学》（GUT）上发表论文，揭示联合CDK4/6抑制剂和泛ERBB家族抑制剂能够有效的抑制食管鳞状细胞癌的生长。

食管癌是常见的消化道肿瘤。 中国是食管癌的高发区，每年全球的50%食管癌发生在中国，而其中90%是食管鳞状细胞癌（ESCC）。食管鳞状细胞癌具有症状出现晚，疾病进展迅速的特点，因此预后极差，中晚期患者5年生存率不到20%。而目前尚缺乏精准有效的靶向治疗方法。

Adam Bass 团队在“癌症基因组图谱计划（TCGA）”的支持下，一直致力于食管癌新靶点的寻找、确认及治疗方案。2017年前后，他们在《自然》（Nature）上发表论文，鉴于90%食管鳞状细胞癌都存在细胞周期通路异常的新发现，研究人员确认细胞周期蛋白CDK4/6为食管鳞状细胞癌的新靶点。

几年来，他们进一步围绕CDK4/6的治疗方案开展了多项实验。实验发现，虽然CDK4/6的抑制剂“palbociclib”能够对大多数的食管鳞状细胞癌细胞起作用，但是palbociclib单药容易产生耐药性。

“虽然相比于对照组‘palbociclib’能够明显的减慢肿瘤的生长，但肿瘤还是持续的长大。”本文第一作者、哈佛大学医学院丹娜·法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）讲师周锦告诉《中国科学报》，“这提示我们，对针对CDK4/6靶点的食管癌治疗方案中，需要有效的联合治疗药物。”

接下来，他们从数据分析中确认，大多数鳞状癌细胞的生长也比较依赖表皮生长因子蛋白（ERBBs）。同时，药物筛选试验也佐证，ERBBs可能能够成为食管鳞状细胞癌的有效靶点。

鳞状癌细胞系均比较依赖于表皮生长因子家族（ERBBs）（研究团队供图）

于是，研究人员将CDK4/6抑制剂“palbociclib”和泛ERBBs抑制剂“afatinib”两种药物进行联合治疗。研究人员在体外和动物实验中都观察到，该联合治疗能够有效的抑制食管鳞状细胞癌的生长。“同时，我们还在裸鼠成瘤实验中观察到，该联合治疗对多种食管鳞状细胞癌有效。”周锦表示。

此外，他们还从机制上解释了联合治疗有效的原因。周锦介绍，泛ERBBs抑制剂“afatinib”可以促进CDK4/6抑制剂“palbociclib”让癌细胞停留在有丝分裂间期从而有效的抑制癌细胞的生长，而肿瘤细胞对ERBBs的依赖则是通过鳞状细胞谱系转录因子调控ERBBs的表达所致。

研究人员期待，能够尽快推进这一新联合用药策略的应用，为食管鳞状细胞癌症的临床治疗提供新选择，早日造福患者。

本文的第一作者为哈佛大学医学院丹娜·法伯癌症研究所周锦博士和张周巍博士。通讯作者为该研究所吴仲博士和Adam Bass教授。

论文信息：doi:10.1136/gutjnl-2020-323276