先天性免疫反应是人体防御外来病原体和应激物的第一道防线。胞质中的NOD蛋白就是在血液和小肠这两大系统中的重要模式识别受体，其家族中的NOD1和NOD2是抗细菌免疫的关键模式识别受体，它们通过识别细菌胞壁成分肽聚糖来介导免疫应答信号途径活化发挥重要作用。近日，浙江大学医学院基础医学系Dante Neculai教授团队研究发现，NOD1和NOD2能够在棕榈酰转移酶ZDHHC5的作用下发生棕榈酰化修饰，从而介导细菌性炎症信号通路的发生。这一发现未来在诊断和治疗上或有重要价值，其成果于10月25日刊登在《科学》上。

浙江大学医学院基础医学系2015级博士生陆喦、2017级博士生郑裕萍，加拿大Princess Margaret癌症研究所研究中心博士后étienne Coyaud，浙江大学医学院基础医学系讲师张超为共同第一作者。浙江大学医学院基础医学Dante Neculai教授、孙启明教授等为共同通讯作者。

“在全球范围内，肠炎每年会造成成千上万人的死亡。”孙启明表示，目前的发现可以在临床上为遗传性肠炎提供诊断的新标志。未来还有望通过设计治疗方案，开发潜在化合物让蛋白的功能恢复，从而缓解或者治愈炎症性肠病。

很长一段时间，科研人员认为NOD1和NOD2蛋白这两个“哨兵”主要在“城墙”以内的细胞质中工作，通过侦探“敌情”，进而释放炎症因子招募下游的白细胞的吞噬病原菌或者修复受损部位，恢复细胞结构。

随着研究的发展，科学家们发现NOD1和NOD2蛋白不仅在“防火墙”以内，而且还贴着“防火墙”工作。然而NOD1和NOD2蛋白缺乏结合膜结构域，天然与细胞膜 “磁场不合”，那它们为什么却能在这里防守呢？科学家们一直在寻找其中的奥秘。

Dante Neculai团队的科研人员发现，NOD1和NOD2蛋白通过酯化修饰，把一个16碳的饱和脂肪酸连接到了细胞膜疏水层，这就好像一个“锚”把哨兵固定在城墙内侧。

那么谁给了NOD蛋白这个“锚”呢？科研人员继续破案，发现是棕榈酰化转移酶（ZDHHC5）这个“司令”，把棕榈酰脂肪酸这个“锚”，安放给NOD1和NOD2蛋白这两个“哨兵”。这样，它们就可以老老实实呆在城墙内侧抵御外敌（病原细菌）入侵。

NOD1、NOD2的工作机制是，ZDHHC5受到外来病原菌刺激后，对NOD1、NOD2进行棕榈酰化修饰，进而这两个蛋白可以到膜上工作，介导细菌内吞。随着细胞质联合形成内吞体，内吞体演变成晚期内吞体，之后各种各样的水解酶，把细菌消耗降解，降解成片断后，里面的有效成分可以通过内吞体上的转运体“通道”进入到细胞质中，进一步激活处于细胞质的NOD1、NOD2，激活下游的炎症反应。

“当激活炎症通路后，巨噬细胞就会释放炎症因子，炎症因子能够招募血液中更多的白细胞，去粘附在损伤和入侵部位，进而或修复这个部位，或吃掉病菌。”Dante Necula说，不把NOD蛋白锚定在细胞膜上，就不能有这一连串的反应。要是不钉在细胞膜上，就无法第一时间汇报敌情，从而造成入侵病原的进一步感染，使疾病发生或恶化。

匿名评审专家表示，该论文显示出作者们的研究工作非常严谨，多条线索阐明了文章主旨。这项研究发现具有很高的创新性，将会在病原性免疫反应领域引起广泛关注。

论文链接：

https://science.sciencemag.org/content/366/6464/460.full